1例肾移植患者使用他克莫司致全面性癫痫发作的用药分析及药学监护

陆 璐，张青霞*

0 引言

随着人口老龄化，终末期肾病(End stage renal disease，ESRD)患者逐年增多，在过去10年中，全球ESRD发病率大约以每年7%的比例增长[1]。肾移植作为目前开展最为广泛的实体器官移植术，已成为ESRD患者的首选治疗方法[2-3]。他克莫司(Tacrolimus，FK506)作为钙调磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitor，CNI)，在肾脏、肝脏等器官移植中表现出很好的抗排斥作用，是肾移植术后免疫抑制治疗的一线用药[4-5]。伴随着其在移植术后的广泛应用，他克莫司引起的中枢神经系统并发症越来越受到关注，其发病率为5%～30%[6]。这些并发症通常以轻微的震颤、感觉障碍、视觉异常及头痛等为主。关于严重的神经系统毒性如癫痫发作在肾移植患者中报道较少，如发现不及时，将严重影响患者生存质量和预后[7-8]。笔者参与1例肾移植术后患者使用他克莫司致癫痫发作的识别、治疗与药学监护，通过分析不良反应的危险因素、发生机制，给予临床相应的处置及治疗方案，旨为肾移植术后他克莫司合理使用提供参考。

1 病例资料

患者，男，43岁，身高174 cm，体重66 kg，主因“发现泡沫尿伴下肢水肿7年”2021年9月9日以“慢性肾功能衰竭尿毒症期”收入我院肾脏移植中心。患者7年前偶然发现泡沫尿，伴长时间行走后双侧小腿浮肿，劳累后腰痛，查血肌酐200 μmol/L，尿量大于2 000 ml，未予治疗。6年前患者肌酐达到800 μmol/L，偶有乏力，使用中药治疗(具体不详)，效果不明显。2年前患者血肌酐达到1 000 μmol/L，停用中药开始血液透析，透析后尿量降至200 ml。1年前肌酐达到1 400 μmol/L，血液透析治疗后效果不佳，现患者为进一步治疗入院。该患者有高血压病史，既往口服缬沙坦氨氯地平(规格：80 mg/50 mg)1片bid治疗，血压控制良好，对青霉素过敏，曾行右膝关节滑膜炎手术。入院体检：T 36.6 ℃，P 80次/min，R 16次/min，BP 120/80 mmHg；神志清晰，消瘦贫血貌；神经系统反射检查正常，专科情况无特殊。辅助检查：2021年9月8日血生化检查，肌酐1 555 μmol/L，肌酐清除率5.05 ml/min，尿素40.1 mmol/L，尿酸508 μmol/L。

2 主要治疗经过

患者于2021年9月9日行“同种异体肾移植术(左侧)+腹膜透析管取出术(右侧)”治疗。术前患者接受了注射用巴利昔单抗20 mg 1次和注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg 1次的抗淋巴细胞治疗，同时使用注射用头孢哌酮舒巴坦3 g q12h ivgtt预防感染。术后加用吗替麦考酚酯胶囊750 mg q12h po和注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg冲击治疗，并给予注射用谷胱甘肽1.2 g qd ivgtt保肝及注射用奥美拉唑钠40 mg bid ivgtt保护胃黏膜等常规治疗。9月10日至14日，患者移植肾功能延迟恢复，肌酐在1 059～1 535 μmol/L波动，临床继续给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗，累积使用剂量2 220 mg。9月15日患者肌酐1 500 μmol/L，因肌酐下降缓慢，给予兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白50 mg qd ivgtt，将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为醋酸泼尼松片30 mg qd po，暂未加用他克莫司。9月17日，患者肌酐为991 μmol/L，当日行血液透析治疗，透析后肌酐749 μmol/L，血压147/96 mmHg。9月20日兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白累积使用剂量达到175 mg后停用，患者肌酐降至604 μmol/L，加用他克莫司胶囊1 mg q12h po，停用头孢哌酮舒巴坦。因患者出现呕吐等胃肠道症状，考虑与吗替麦考酚酯胶囊相关，遂将其调整为麦考酚钠肠溶片540 mg q12h po。患者当前免疫抑制方案为他克莫司胶囊+醋酸泼尼松片+麦考酚钠肠溶片。9月25日，患者血肌酐逐渐下降至432 μmol/L，他克莫司血药浓度为1.8 ng/ml，考虑他克莫司浓度较低，调整剂量为2.5 mg早，2 mg 晚。9月28日，患者无特殊不适，24 h尿量2 432 ml，肌酐295 μmol/L，他克莫司血药浓度4.3 ng/ml，考虑他克莫司仍未达到临床目标血药浓度(6～8 ng/ml)，遂增加剂量到3 mg q12h。10月11日，患者肌酐逐渐升高到484 μmol/L，他克莫司血药浓度也逐渐升至9 ng/ml，已超出目标范围，考虑到他克莫司的肾脏毒性，即调整剂量为1.5 mg q12h，并同时给予血液透析治疗，透析后患者肌酐下降到323 μmol/L，血压正常。10月20日，患者肌酐为349 μmol/L，经过他克莫司减量后，其血药浓度下降到5.8 ng/ml，当日将他克莫司剂量调整为2 mg q12h，醋酸泼尼松剂量调整为25 mg qd。此时为预防病毒感染，加用更昔洛韦胶囊0.25 g bid po。11月2日，患者肌酐553 μmol/L，较前几日有所升高，他克莫司血药浓度8.5 ng/ml，考虑高出临床目标浓度及对肾脏的影响，将他克莫司剂量调整为1.5 mg q12h。患者当日开始出现干咳，医生开具复方磷酸可待因10 ml tid po对症治疗。11月5日，他克莫司浓度6.2 ng/ml，肌酐下降为354 μmol/L。当前免疫抑制剂方案为他克莫司1.5 mg q12h+麦考酚钠540 mg q12h+醋酸泼尼松25 mg qd。患者精神状态良好，检验水电解质全项均正常，钾3.62 mmol/L，钠137 mmol/L，钙2.32 mmol/L，磷1.13 mmol/L，镁1.77 mg/dl。患者入院后，他克莫司剂量调整及血药浓度变化情况见表1。2021年11月6日，患者早6∶44下地后突然摔倒，全身抽搐，意识不清，双眼上翻，立即给予心电监护，氧气吸入，心率145次/min，血压211/112 mmHg，呼吸12次/min，血氧饱和度98%，给予苯巴比妥钠注射液0.2 g 肌注，地西泮针10 mg 肌注，尼卡地平4 ml/h泵入，患者抽搐持续约3 min，意识不清持续约10 min。当日7∶58，患者再次癫痫大发作1次，持续约1 min。根据患者症状，神经内科专家判断为全面性癫痫发作，当日他克莫司浓度为6.5 ng/ml。11月8日，患者头颅CT显示轻度脑白质变性，MRI显示两侧侧脑室周围可见斑片状异常信号。CT及MRI均排除了脑出血及脑梗可能，经分析也排除了可逆性后部脑病综合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。

表1 他克莫司给药剂量调整及患者血药浓度变化

临床药师详细分析患者用药与疾病史，结合癫痫发作类型，提示癫痫的发生与使用他克莫司相关，建议停用并更换为环孢素软胶囊，对于抗癫痫口服用药可选择与环孢素无相互作用的左乙拉西坦。医生采纳药师建议，开具环孢素软胶囊50 mg早,25 mg晚，左乙拉西坦片0.5 g bid。药师考虑左乙拉西坦为肾脏排泄，此时患者肌酐清除率为22.2 μmol/L，建议左乙拉西坦剂量调整为0.25 g bid。11月12日，患者环孢素血药谷浓度为10.3 ng/ml，药师考虑环孢素与他克莫司换算后剂量偏低，建议增加环孢素剂量至75 mg bid。11月16日，环孢素谷浓度为59.4 ng/ml，考虑低于目标范围(150～250 ng/ml)，增加环孢素剂量到150 mg bid。11月18日，环孢素谷浓度106.1 ng/ml，仍未达到理想免疫强度，药师根据患者体重，建议增加环孢素剂量至175 mg q12h，并加用马来酸曲美布丁片调节胃肠功能。11月20日，复查环孢素谷浓度为148.1 ng/ml。11月26日，环孢素谷浓度升至202.4 ng/ml。之后药师对患者进行持续6个月的相关药物监护，此期间患者血肌酐水平平稳，环孢素血药浓度维持在目标范围内，未再出现癫痫等神经毒性症状。

3 临床药学监护

3.1 药品不良反应的识别与关联性评价 患者11月6日出现2次癫痫持续发作，临床药师评估患者既往病史、用药史、入院后用药情况及其他可能引发癫痫的危险因素，考虑此次癫痫发作与他克莫司相关。根据国家药品不良反应中心的不良反应关联性评价标准[9]：①患者持续口服他克莫司47 d后出现全面性癫痫发作，与用药有时间相关性。②他克莫司说明书明确提到有癫痫发作等神经系统异常的不良反应。查阅文献也有相关的病例报道[8]。③患者11月6日出现癫痫发作后，11月8日停用他克莫司胶囊后未再发生癫痫。④患者未再使用他克莫司胶囊。⑤患者既往无癫痫史，发病前未出现电解质紊乱等与神经系统相关危险因素[10]，同时也不存在神经系统感染。在发生癫痫时,有多种药物与他克莫司联合使用，药师进一步根据Naranjo评分量表[11]评估，发现与不良反应发生存在合理时间关系的可疑药物有他克莫司胶囊、麦考酚钠肠溶片、醋酸泼尼松片、复方磷酸可待因口服液、更昔洛韦胶囊。相应的Naranjo评分为他克莫司胶囊6分，麦考酚钠肠溶片3分，醋酸泼尼松片3分，复方可待因口服液2分，更昔洛韦胶囊2分，判定结果他克莫司为“很可能”，其他药物均为“可能”。该患者出现不良反应后,并未停止使用麦考酚钠肠溶片、醋酸泼尼松片和更昔洛韦胶囊。查阅文献霉酚酸酯没有明显的神经系统副作用，而皮质类固醇的神经系统并发症通常只涉及神经认知症状[12]，查阅文献未找到这些药品致癫痫不良反应的病例报道，因此，判定此次致癫痫关联性较强的药物为他克莫司胶囊。结合以上两种不良反应关联性评价标准，本例患者使用他克莫司致癫痫的关联性评价为很可能。

3.2 不良反应发生的可能机制及影响因素 他克莫司导致癫痫的主要机制是其本身的神经毒性及对颅内微血管的损害。他克莫司干扰T细胞的活化、增殖和分化，其神经毒性在于其亲脂性较高，可抑制P-糖蛋白(P-gp)功能而改变血脑屏障(BBB)通透性，从而对神经胶质细胞和少突胶质细胞产生选择性毒性作用[13]。他克莫司也可能直接改变线粒体功能，增加胶质细胞的氧化应激[14]。他克莫司对颅内血管也有一定影响。有研究表明，他克莫司通过抑制一氧化氮合成，从而抑制了一氧化氮介导的血管舒张功能，最后可导致全身高血压、脑局部缺血及脑水肿等[15-16]。

他克莫司的神经毒性作用主要发生在术后早期且血药浓度较高时[17]。而另一些研究提出，他克莫司神经毒性与血浆浓度、剂量或其他因素无关。Li等[18]报道的2例肝移植术后出现他克莫司相关癫痫的患者中，在癫痫发作期间，他克莫司剂量较低，血浆浓度也在治疗范围内，表明癫痫发作与他克莫司血浆浓度无关。除药物因素外，移植术后癫痫的发生还存在多种影响因素，如术后水、电解质紊乱也是重要诱因之一，同时可加重免疫抑制剂的毒性作用[19]。有报道，低胆固醇血症、高血压、低血糖、颅内感染、伴随高剂量类固醇和β-内酰胺类抗生素的使用也与移植术后癫痫发作相关[12]。本例患者癫痫发作时为肾移植术后第58天，发作当日他克莫司血药浓度为6.5 ng/ml，在临床目标浓度范围内，血糖、血脂及水、电解质均正常，患者血压在发作前一直处于相对平稳状态(130～140/80～90 mmHg)，无颅内感染及其他脑部疾病等情况。因此，考虑本例患者内环境因素对此次癫痫发生影响不大，主要为他克莫司本身药物毒性作用引起。

患者发生药源性癫痫后，药师建议临床立即停用他克莫司胶囊。对于他克莫司致癫痫的免疫抑制方案有几种选择：首先，可以减少他克莫司的剂量；其次，患者可以改用不同的钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素；第三，患者可以接受无钙调神经磷酸酶抑制剂的免疫抑制方案。例如，他克莫司可以改为西罗莫司或依维莫司等[24]。药师分析，该患者为肾移植术后初期，出现排斥风险较大，指南中不推荐将不含CNI方案作为初始治疗方案，改用环孢素仍然可以提供足够的免疫抑制效果，而且环孢素引起癫痫的几率(2%～6%)低于他克莫司(5%～11%)[25]。Sevmis等[19]在对132例接受他克莫司免疫抑制方案的肝移植患者的回顾性分析中，发现12例肝移植患者在第1个月内就出现了癫痫发作，其中11例改用环孢素，1例改用西罗莫司。通过总结既往报道的治疗经验并结合本患者自身特点，在本次治疗过程中，选择环孢素替换他克莫司的免疫抑制方案。

在药物治疗监护中，一方面，药师根据移植患者当时肌酐情况减少了左乙拉西坦用量并密切监测肾脏功能变化；对于移植患者，抗癫痫药通常可以在1～3个月后停用，不会有癫痫复发的重大风险[20]。对于患有潜在致痫性脑损伤、无法控制的代谢失衡或病情太重反复发作的患者，可能会受益于持续的抗癫痫药物治疗。因此，在使用左乙拉西坦1个月后，药师综合评估患者情况，建议逐渐停药。另一方面，药师提醒临床医生在2种CNI药物转换时，他克莫司需停药12 h后再加用环孢素。药师考虑此时他克莫司剂量为3 mg/d，根据他克莫司与环孢素1 mg∶50 mg的转换原则[26]，临床给予环孢素每日75 mg的初始量较低，建议调整为150 mg/d更为合适。之后临床根据环孢素的血药浓度增加药物剂量至300 mg/d，但仍未达到理想的免疫强度。临床药师参考诊疗规范中的推荐剂量[26]，根据患者自身体重及环孢素谷浓度情况，建议增加环孢素剂量至350 mg/d。同时药师考虑较低的血药浓度可能与患者本身快代谢体质、贫血状态及胃动力下降相关，建议加用盐酸曲美布丁增强患者胃动力。另外，环孢素为亲脂性药物，高脂肪性食物可促进药物吸收[27]，药师建议环孢素与牛奶同服。临床采纳建议，之后患者环孢素血药浓度逐渐升高并维持在目标范围内。同时，药师建议临床继续关注影响环孢素血药浓度的相关因素，如肌酐水平、白蛋白、血红蛋白、红细胞比容及合并用药等。

4 总结

肾移植术后他克莫司引起的药物性癫痫报道少见，如不及时识别及治疗将严重影响移植患者的生存及预后。在患者出现不良反应后，临床药师结合病史、相关检验结果和对药物的了解进行正确的判断与处理，为临床提出了更为优化的药物治疗方案。对于肾移植术后他克莫司致癫痫患者，药师进行全程药学监护，通过分析患者自身情况，对抗癫痫药的选择、免疫抑制更换与剂量调整提出个体化给药建议，保证了患者用药安全有效。