吡仑帕奈单药治疗成人局灶性癫痫的临床疗效及安全性评价

裴紫娟，王博文，笱玉兰*

0 引言

癫痫是大脑神经元反复高度同步化的异常放电引起的短暂性大脑功能障碍，目前全球癫痫患病总人数超7 000万人，中国的活动性癫痫患者达到600万[1]，临床上以药物治疗为首选。吡仑帕奈(Perampanel，PER)是作用于α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异喃口恶唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受体的高度选择性非竞争性AMPA型谷氨酸受体拮抗剂，是第3代新型抗癫痫发作药物，已经在超过55个国家被应用于局灶性癫痫患者的添加治疗，并取得良好的疗效[2]。如今单药治疗是治疗新诊断癫痫的主要途径，50%～70%的患者能通过单药治疗使病情获得缓解[3]。本文选取了武汉市第一医院应用吡仑帕奈单药治疗的癫痫患者进行相关研究，以期了解吡仑帕奈单药对成人癫痫患者的临床疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2020年6月至2021年7月于武汉市第一医院就诊的癫痫患者52例，收集数据：性别、年龄、癫痫发作类型、癫痫病程、病因、脑电图、吡仑帕奈单药治疗前后的癫痫发作情况、不良反应、药物保留率等。

1.2 纳入标准 ①年龄18～80岁；②符合2014年ILAE颁布的癫痫临床实用性诊断标准[4]；③癫痫发作分类符合2017年ILAE制定的新型分类标准[5]；④经脑电图确诊；⑤患者均知情同意并接受随访；⑥本研究经医院伦理审查委员会批准(伦理批号：W202207-1)。排除标准：①同时联合其他癫痫药物治疗者；②颅内有占位病变或先天性代谢异常疾病者；③合并有情绪障碍和严重精神障碍性疾病者；④本人及家属不能保证按时服药或及时随访者；⑤重度肝肾功能损害者。

1.3 给药方式 起始剂量为2 mg/d，每1～2周加量0.03～0.05 mg/(kg·d)，最大加量不超过2 mg/d，直到维持量0.1～0.2 mg/(kg·d)，最大维持量不超过8 mg/d[6]。单药治疗方式：①初始单药治疗：未服用抗癫痫发作药物(Anti-seizure medications，ASMs)的新诊断癫痫患者初次选用PER治疗；②转换单药治疗：服用其他ASMs的癫痫患者逐渐减少ASMs转换为单一PER治疗[7]。

1.4 观察指标

1.4.1 癫痫发生情况 收集归纳患者在武汉市第一医院就诊的门诊资料以及住院病历，观察并记录两组患者在服用PER治疗前癫痫发作频率，以入组前3个月每月平均发作次数为基线发作水平，并记录患者使用PER单药治疗后第1、3、6个月的癫痫发作情况。最后，对患者进行集中的随访，完善相关资料。

1.4.2 不良反应 记录患者使用PER单药治疗后的不良反应，包括头晕、嗜睡、易激惹、攻击、血液生化指标等。

1.4.3 临床疗效标准 显效：治疗后癫痫无发作或发作频率减少≥75%；有效：治疗后发作频率减少50%～75%；无效：治疗后发作频率减少≤50%。治疗总有效率=[(显效+有效)/总例数]×100.0%。

1.4.4 脑电图标准 控制：脑电图示痫样放电完全消失或减少≥75%；改善：痫样放电减少50%～75%；无效：痫样放电减少≤50%。

2 结果

2.1 患者一般资料 本研究共纳入52例患者，患者的基本情况见表1。患者一般情况及癫痫类型：52例患者均被诊断为癫痫局灶性发作伴或不伴继发全面发作，男21例，女31例，癫痫病程平均为37.7个月(1～72个月)，52例患者中有35例(67.3%)为初始单药治疗，17例(32.7%)患者为转换单药治疗。入组前3个月平均每月发作频率为3.2次，所有的患者随访时间为6个月，均有局灶性发作，发作类型包括局灶性癫痫发作12例(23.1%)、局灶继发全面性癫痫发作40例(76.9%)，报告的癫痫病因包括病毒性脑炎4例(7.7%)，脑卒中23例(44.2%)，良性肿瘤术后4例(7.7%)，脑外伤术后8例(15.4%)，不明原因13例(25.0%)。PER单药治疗的单因素分析结果如表2所示。二者在性别、年龄、平均病程、发作类型、发作频率、发病原因及PER给药方式等方面的差异均无统计学意义。

表1 患者的基本情况(n=52)

表2 吡仑帕奈疗效的单因素分析

2.2 疗效评估

2.2.1 临床疗效评估 吡仑帕奈单药治疗成人癫痫局灶性发作伴或不伴继发全面发作第1、3、6个月的总有效率结果如表3所示。随访至1个月时，发作频率下降至75%以上的有25例(48.1%)，其中癫痫无发作5例(9.6%)，下降至50%以上11例(21.2%)，无效16例(30.7%)，总体有效率达69.3%；PER单药治疗局灶性癫痫的总有效率达66.7%，治疗局灶性发作继发全面发作的总有效率达70%。随访至3个月时，发作频率下降至75%以上29例(55.8%)，其中癫痫无发作8例(15.4%)，下降至50%以上10例(19.2%)，无效13例(25.0%)，总有效率达75.0%；PER单药治疗局灶性癫痫的总有效率达66.7%，治疗局灶性发作继发全面发作的总有效率达77.5%。随访至6个月时，发作频率下降至75%以上28例(53.8%)，其中癫痫无发作11例(21.2%)，下降至50%以上12例(23.1%)，无效12例(23.1%)，总有效率为76.9%；PER单药治疗局灶性癫痫的总有效率达75.0%，治疗局灶继发全面发作的总有效率达77.5%。在6个月随访期，吡仑帕奈单药治疗局灶继发全面性癫痫的总有效率始终高于局灶性癫痫，但尚不能认为其治疗局灶继发全面性癫痫的疗效优于局灶性癫痫(见图1，图2)。

表3 吡仑帕奈单药治疗的总疗效情况[例(%)]

图1 吡仑帕奈单药治疗局灶性癫痫患者疗效

图2 吡仑帕奈单药治疗局灶继发全面性癫痫患者疗效

2.2.2 治疗前后脑电图提示癫痫样放电情况 复查脑电图提示癫痫样放电消失者13例(25.0%)，下降至50%以上者12例(23.1%)，下降低于50%者27例(51.9%)。

2.3 不良反应及耐受情况 全组出现不良反应共29例(55.8%)，表现为头晕17例(32.7%)、嗜睡14例(26.9%)、易激惹8例(15.4%)、攻击2例(3.8%)，单纯头晕者8例，单纯嗜睡者9例，头晕合并嗜睡2例，头晕合并攻击1例，头晕合并激惹6例，嗜睡合并激惹2例，嗜睡合并攻击1例。未出现因服药导致血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、及肝肾功能损害或加重的病例，不良反应症状表现为一过性，症状轻微，随着剂量的稳定、用药时间的延长及身体逐渐耐受，部分不良反应会逐渐消失。随访至6个月时，因12例患者对药物无明显反应，2例患者因严重不良反应，仅有38例(73.1%)继续保留吡仑帕奈单药治疗。

3 讨论

吡仑帕奈通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋而发挥抗癫痫发作的作用。2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准其用于治疗4岁及以上的部分性癫痫发作患者单药治疗[8]。2019年，吡仑帕奈在我国上市，在中国获批适应证为12岁及以上局灶性癫痫(伴或不伴有继发全面发作)的添加治疗。2020年，我国获得了PER单药治疗的免临床批准[9]。有研究表明，吡仑帕奈单药作用于局灶性癫痫的疗效较全面性癫痫更好[10]。Kwan等[11]报道了在9项Ⅱ期和Ⅲ期研究的开展标签扩展(Openlabelextension，OLEx)部分中，有7例耐药性局灶性癫痫停用其他所有ASM药物，转为吡仑帕奈单药治疗长达1 099 d，总癫痫发作频率降低90%以上，表明吡仑帕奈单药治疗局灶性癫痫的可行性高。既往多项临床研究证明了吡仑帕奈单药治疗癫痫局灶性发作的有效性和安全性[12]。本研究中，吡仑帕奈单药治疗成人癫痫局灶性发作伴或不伴继发全面发作的总体疗效为76.9%，提示吡仑帕奈单药治疗疗效显著，但尚不能认为吡仑帕奈单药治疗局灶继发全面性癫痫的疗效优于单纯局灶性癫痫。既往研究表明，吡仑帕奈的不良反应发生率为22.6%～60.6%，主要不良事件包括易怒、皮疹、头晕、嗜睡及焦虑等[13]。本研究的不良反应主要有头晕、嗜睡、易激惹、攻击等，发生率为55.8%，与以往研究结果类似，主要表现为一过性，随着滴定剂量的稳定及患者身体耐受，不良反应随时间逐渐消失。研究表明，吡仑帕奈经口服吸收完全，血浆蛋白的结合率高达95%，主要由 CYP3A4 系统代谢，目前尚无肝、肾功能损伤的报道[14]。本研究仅有12例(23.1%)因疗效不明显及2例(3.8%)因严重不良反应放弃吡仑帕奈单药治疗，有38例(73.1%)继续保留吡仑帕奈单药治疗。本研究中，脑电图提示痫样放电仅有25.0%得到控制，50%以上患者痫样放电未得到有效控制，PER对脑电图的影响较小。该结果可能与局灶性癫痫发作类型相关，已有研究证实，局灶性癫痫患者无论是否服用ASMs，其大脑皮质兴奋性相较于正常人群均明显升高[15]。

综上所述，吡仑帕奈单药治疗成人癫痫局灶性发作伴或不伴继发全面发作的疗效良好，能有效控制癫痫发作，药物安全性及耐受性良好，能很好地提升患者的依从性，从而提高患者的生活质量。