青霉素类药物皮试阴性患者发生过敏反应的临床特征及危险因素分析

孟 佳，张静宇，张 婉，孙 静，张媛媛*

0 引言

过敏反应是青霉素类药物最常见的不良反应，总发生率约为3%～10%，其中最严重的过敏性休克发生率约为0.4%～1.5%[1]。基于此,《中华人民共和国药典临床用药须知(2015 年版)》[2]规定，临床在使用青霉素类药物前需做皮肤敏感试验，试验结果呈阴性后方可使用，而呈阳性反应的患者禁用。然而，在临床中经常出现青霉素类药物皮试阴性的患者在用药期间发生过敏反应，由于临床医师和护师对此鉴别能力不足或重视程度不足，容易出现延误抢救导致死亡[3]。为真实了解青霉素类药物皮试阴性患者发生过敏反应的临床特征和危险因素，本文选取本地区4家医疗机构药物不良反应监测中心报告的青霉素类药物皮试阴性患者发生过敏反应的病例进行分析，以期为青霉素类药物安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2017年1月至2022年5月衡水市人民医院、衡水市第二人民医院、衡水市第四人民医院和衡水市妇幼保健院药物不良反应监测中心报告的青霉素类药物皮试阴性患者发生过敏不良反应的病例报道。纳入标准：①有明确的青霉素类药物用药指征；②严格按照《青霉素皮肤试验专家共识》[1]进行皮试操作；③过敏反应与青霉素类药物关联性评价为“肯定、很可能或可能”；④临床病历资料完整、数据准确可靠。排除标准：①青霉素类药物皮试呈阳性[《青霉素皮肤试验专家共识》[1]皮肤试验阳性结果判定标准：皮丘隆起增大，出现红晕，直径>1 cm，和(或)周围有伪足伴局部痒感，或伴有头晕、心慌、恶心，甚至发生过敏性休克]；②青霉素类药物皮试操作不规范；③基本信息不完整的无效报告；④存在明显青霉素类药物用药禁忌证者。

1.2 方法 采用Excel 软件对纳入病例的患者年龄、姓名、原患疾病、青霉素类药物名称、给药途径、药物与过敏反应关联性、过敏反应发生时间、累及效应器官、临床表现、干预措施及转归等数据进行整理。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件，计量资料采用均数±标准差表示；计数资料采用构成比(%)描述，采用χ2检验比较；单因素分析有统计学意义的则纳入多因素分析，采用Logistic 回归模型评估危险因素；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者基本特征 共纳入121例患者，其中评价为“肯定”的有36例(29.75%)、“很可能”的有78例(64.46%)、“可能”的有7例(5.78%)。男性71例、女性50例，男女比例为1:1.42。年龄范围为6个月～81岁，平均(46.81±22.71)岁。原患疾病为呼吸系统疾病的有41例(33.88%)、皮肤软组织感染27例(22.31%)、腹腔感染21例(17.36%)、尿路感染18例(14.88%)、血流感染11例(9.09%)、其他部位感染3例(2.48%)。

2.2 青霉素类药物名称及给药途径 121例青霉素类药物皮试阴性致过敏反应中，15例(12.40%)药物为青霉素、54例(44.63%)为阿莫西林克拉维酸钾、38例(31.40%)为哌拉西林钠他唑巴坦钠、10例(8.26%)为阿洛西林、4例(3.31%)为氨苄西林舒巴坦。114例(94.21%)给药途径为静脉滴注，7例(5.79%)为口服。

2.3 过敏反应出现时间及临床表现 121例青霉素类药物皮试阴性致过敏反应发生的时间中，29例(23.97%)发生在首次用药10 min左右、42例(34.71%)发生在第2次用药时、37例(30.58%)发生在用药2～5 d，13例(10.74%)发生在用药5 d后。

青霉素类药物皮试阴性致过敏反应主要累及皮肤及其附件、呼吸系统、中枢及外周神经系统和心血管系统等，临床表现以局部红斑或皮疹、瘙痒、胸闷气短、血压下降等常见。见表1。

表1 过敏反应累及器官/系统及临床表现

2.4 治疗与转归 所有患者均立即停用青霉素类药物，对于皮肤及其附件损害的患者予以抗过敏、糖皮质激素外用治疗，对于严重过敏反应者予以吸氧、抗过敏、升压等对症治疗，所有患者转归均为痊愈出院。

2.5 青霉素类药物皮试阴性致过敏反应危险因素分析

2.5.1 单因素分析 以本文纳入121例患者为观察组，同时按照1∶1比例随机抽取同期使用青霉素类药物皮试阴性未发生过敏反应的121例患者为对照组，进行单因素分析。结果显示，两组患者在年龄、恶性肿瘤、慢性肾功能不全、血清白蛋白方面，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 青霉素类药物皮试阴性致过敏反应危险因素单因素分析

2.5.2 多因素分析 经二分类Logistic 回归模型分析显示，年龄(>65岁)、恶性肿瘤、慢性肾功能不全、低蛋白血症(≤25 g/L)均是青霉素类药物皮试阴性患者发生过敏反应的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 青霉素类药物皮试阴性致过敏反应危险因素多因素分析

3 讨论

近年来，青霉素类药物皮试阴性患者继发过敏反应的报道见诸于多种学术期刊。吴丽莎[4]报道1例哌拉西林钠他唑巴坦钠皮试阴性患者出现迟发性过敏反应；黄毅婷等[5]对2014年以前国内公开发表的青霉素皮试阴性患者继发过敏反应的个案报道进行分析，共纳入158例患者，表明青霉素类药物皮试阴性并不代表用药时发生过敏反应的风险为零。Bousquet 等[6]和Torres 等[7]均报道，皮肤敏感试验阴性对青霉素过敏反应的诊断率约为75%，有近1/4的患者尽管皮肤敏感试验呈阴性，但仍存在发生过敏反应的风险。因此，提示临床医师和护师应谨慎看待青霉素类药物皮肤敏感试验结果，提高对皮肤敏感试验阴性患者发生过敏反应的鉴别能力。

本研究对近5年衡水市4家医疗机构ADR监测中心报告的121例青霉素类药物皮肤敏感试验阴性、用药期间发生过敏反应的患者的临床资料进行统计分析。结果显示，121例患者中无性别差异，男性和女性比例相当；可以发生在任何年龄段，其中年龄>65岁的老年患者占比最高(55/121，45.45%)；原患疾病中肺部感染患者占比最高，可能与青霉素类药物在肺部感染中使用率较高有关；共涉及5种青霉素类药物，其中阿莫西林克拉维酸钾占比最高，可能与用药频率有关；口服和静脉滴注给药均可能发生过敏反应，其中以静脉滴注给药最常见；过敏反应以速发型为主58.68%(71/121)，主要出现在首次用药或第2次用药期间；过敏反应主要累及皮肤及附件损害、中枢及外周神经系统，临床表现主要为皮肤局部红斑或皮疹、瘙痒、胸闷气短、血压下降等。所有患者经积极对症治疗后均痊愈出院，预后转归较好。

本文研究结果显示，年龄(>65岁)、恶性肿瘤、慢性肾功能不全、低蛋白血症(≤25 g/L)均是青霉素类药物皮试阴性患者发生过敏反应的独立危险因素。老年患者随着年龄增加，机体机能和免疫功能下降，常合并多种基础疾病，不良反应发生率较中青年明显增加，过敏反应常被原发疾病掩盖，诊断较困难[7]。青霉素发生过敏反应的主要机制是青霉素类药物制剂中的高分子杂质可刺激产生IgE，使机体处于致敏状态，当机体再次接触同一抗原时，IgE与之结合而产生过敏反应[8]。杨哲等[9]报道，恶性肿瘤患者血清IgE水平显著高于正常患者，因此，恶性肿瘤患者青霉素类药物皮试阴性后发生过敏反应的风险可能较高。青霉素类药物主要经肾脏排泄，慢性肾功能不全使药物排泄速度减慢，容易造成体内蓄积，从而增加过敏反应风险。韩国一项调查显示，合并慢性肾功能不全的患者更容易发生药物过敏反应[10]。药物进入血液后先与血清白蛋白结合，然后随血液向组织转运至作用部位，再以游离性分子形式发挥作用。低蛋白血症患者由于体内血清白蛋白水平较低，使药物表观分布容积增加，导致游离型药物浓度增加[11]，从而增加发生过敏反应风险。此外，低蛋白血症是重症感染、恶性肿瘤等常见并发症之一。因此，低蛋白血症(ALB≤25 g/L)患者易发生过敏反应。

综上所述，青霉素类药物皮试阴性的患者仍然存在用药期间发生过敏反应的可能，应提高过敏反应的鉴别能力，患者一旦出现皮疹、胸闷、气短、头晕不适等症状时，应予以高度警惕，立刻停止用药，并根据患者症状严重程度予以吸氧、心电监护，应用扑尔敏等抗组胺药、地塞米松等糖皮质激素等。对于并发休克症状患者，应立即予以肾上腺素治疗。