解氏祛浊解毒汤治疗紫杉醇化疗后外周神经毒性的研究

朱成功，李煜俐，邹文君，焦澜舟，王秀莹

0 引言

化疗药物所致外周神经毒性是指使用某种化疗药物后引起患者外周神经受损，主要表现为手足末梢的麻木和刺痛，甚至引起肢体运动障碍，严重影响患者的生活质量[1]。紫杉醇是妇科肿瘤化疗最常用的药物，其最大的副作用即为外周神经毒性，许多患者因为神经毒性无法耐受需要药物减量，甚至停药，严重影响治疗效果。目前，西医治疗紫杉醇引起的外周神经毒性主要是应用抗抑郁药物或营养神经药物等，但效果不佳。中医药治疗是我国特有的治疗模式，在管理化疗诱导的外周神经病变上具有较好的疗效[2]。本研究采用解氏祛浊解毒汤治疗紫杉醇化疗导致的外周神经病变，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年7月11日至2021年2月22日在大连市妇女儿童医疗中心(集团)春柳妇产院区妇科肿瘤中心接受含紫杉醇方案化疗并出现≥1级外周神经毒性症状的患者60例。采用随机数字表法进行分组，观察组和对照组各30例。患者年龄30～69 岁，中位年龄55.5岁。入组患者卵巢癌37例，子宫内膜癌19例，子宫颈癌4例。患者化疗所致神经毒性多在第1或第 2疗程出现，以1～2级神经毒性为主。两组患者基线资料，包括年龄、肿瘤类型、神经毒性出现时间及神经毒性程度差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经大连市妇女儿童医疗中心(集团)春柳妇产院区医学伦理委员会批准，批件号：2019024，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 诊断标准[3](NCI-CTCAE V5.0版) Ⅰ级：肢体轻度麻木、刺痛感或出现腱反射消失，不影响正常功能；Ⅱ级:中度症状，影响工具性日常活动，个人生活自理能力不受限；Ⅲ级：重度症状，个人生活自理能力受限，需要辅助装置；Ⅳ级：危及生命，需紧急处理；Ⅴ级：死亡。

1.3 入组标准 ①年龄18～75岁；②初次使用紫杉醇化疗并出现≥1级外周神经病变；③美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分：0～1分。

1.4 排除标准 ①化疗前即存在四肢末梢感觉及运动障碍；②曾使用过其他可能导致外周神经病变的化疗药物；③无法按照项目要求顺利完成治疗的患者。

1.5 治疗方法 观察组：中药内服加熏洗治疗。内服方由白术15 g、党参20 g、黄芪20 g、鸡血藤20 g、伸筋草20 g、黄精15 g、苦参15 g、生地15 g、麦冬15 g、苍术12 g等14味中药组成。上述药物水煎剂300 ml，每日分2次口服。熏洗方组成：艾叶20 g，黄芪15 g，牛膝15 g，鸡血藤20 g，川芎15 g，干姜15 g，桂枝15 g，桑枝15 g，杜仲25 g，芍药15 g。将中药加水2 000 ml文火煮沸后煎20 min。将煎好的药液趁热倒入浴具内，先用药物热气熏蒸患肢5～10 min，当药液温度降至40 ℃左右时，将患肢放入药液内浸泡15 min，每日熏洗1次[药物由大连市妇女儿童医疗中心(集团)春柳妇产院区药房提供]。

对照组：维生素B12(甲钴胺片)0.5 mg，每日3次口服(卫材药业有限公司，规格0.5 mg，国药准字H20143107)。

两组患者在首次出现外周神经毒性症状时开始药物干预，在治疗前、后进行神经毒性评分、生活质量评分及神经传导速度检查，用药期间忌酒、辛辣及刺激性食物，治疗周期≥4周。

1.6 观察指标及疗效判定

1.6.1 神经毒性评估 使用神经毒性量表评估两组患者治疗前及治疗后的神经毒性分级。 治愈：分级降至0级；有效：分级下降1级及以上；无效：分级无下降。总有效率(%)=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.2 生存质量评估 使用癌症患者生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30 V3.0)评价患者治疗前后的生存质量。该量表有 30个条目，分为15个领域，有5个功能领域(躯体、角色、认知、情绪和社会功能)、3个症状领域(疲劳、疼痛、恶心呕吐)、1个总体健康状况/生命质量领域和6个单一条目(每个作为一个领域)。将各个领域所包括的条目得分相加并除以所包括的条目数即可得到该领域的得分(粗分Raw score，RS)。为了使得各领域得分能相互比较，进一步采用极差化方法进行线性变换，将粗分转化为在0～100内取值的标准化得分(Standard score，SS)。功能和健康状况领域得分越高,说明生命质量越好；症状领域得分越高,表明症状或者问题越多，生命质量越差。

1.6.3 神经传导速度检查 外周神经传导速度采用神经肌电图仪进行测定，分别于治疗前及治疗后检测腓总神经的感觉神经传导速度(SNCV)及运动神经传导速度(MNCV)，神经传导速度越快,提示外周神经功能损伤程度越轻。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者年龄、肿瘤类型、症状出现时间、神经毒性程度比较，差异均无统计学意义，具有可比性(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较[例(%)]

2.2 治疗后两组神经毒性情况比较 治疗4周后，观察组治愈23例，无效7例，总有效率为76.7%；对照组治愈10例，有效1例，无效19例，总有效率为36.7%。观察组总有效率高于对照组(χ2=9.774，P=0.002)，见表2。

表2 治疗后两组患者神经毒性情况[例(%)]

2.3 治疗前后两组生活质量比较 使用癌症患者生命质量测定量表评估患者治疗前后的生存质量。比较两组患者的总体健康状况，功能领域中躯体、角色、认知、情绪和社会功能，症状领域中疲劳和疼痛情况。治疗前,两组患者上述各领域评分比较，差异无统计学意义。治疗后观察组总体健康状况评分为(80.6±11.2)分，对照组为(71.4±14.3)分，观察组高于对照组(P=0.019)。观察组躯体功能评分为(90.4±9.0)分，对照组为(81.3±14.9)分，观察组高于对照组(P=0.017)。观察组疼痛评分为(10.0±10.4)分，对照组疼痛评分为(17.8±15.1)分，观察组低于对照组(P=0.04)。见表3。

表3 两组患者生活质量评分比较 (分)

2.4 治疗前后两组腓总神经传导速度比较 治疗前观察组患者的腓总神经SNCV为(52.1±4.8) m/s，对照组为(52.2±4.3) m/s，两者差异无统计学意义(t=0.136，P=0.892)。治疗后观察组患者的SNCV为(55.6±3.2) m/s，对照组为(53.6±3.8) m/s，观察组治疗后SNCV较对照组有所提高(t=2.218，P=0.03)。观察组与对照组治疗后SNCV与本组治疗前相比均有提高(P<0.05)。观察组与对照组两组间及两组内MNCV比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者腓总神经传导速度比较(m/s)

3 讨论

化疗诱导的外周神经病变(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是指由暴露于神经毒性化疗药物所引起的外周神经损伤[4]。常见的药物有铂类化合物(顺铂、卡铂和奥沙利铂)、紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)、长春生物碱(长春新碱和长春碱)等[5]。紫杉醇是妇科恶性肿瘤最常用的化疗药物之一，约60%的患者应用紫杉醇时可能发生CIPN[6]。紫杉醇导致的CIPN通常表现为在每次用药后2～3 d出现疼痛症状，这些症状曾被认为是关节或肌肉疼痛，然而最新的研究认为，上述症状是急性神经损伤的一种表现，能够严重影响患者的生活质量，进而影响治疗效果[7-8]。有研究者认为，导致CIPN的机制可能是化疗药物引起患者外周神经纤维传导阻滞及脱髓鞘病变，并且药物对神经元外周神经递质的正常释放也有严重影响，最终引起小神经元功能障碍[9]。目前针对CIPN的西医药物治疗主要包括B族维生素营养神经治疗、还原型谷胱甘肽抗氧化治疗、抗抑郁药物盐酸度洛西汀治疗等，此外还有冷冻疗法、加压疗法等物理疗法[8，10]。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)成人癌症化疗引起外周神经病变的预防和管理指南(2020)认为上述方法疗效不确切，故不建议常规使用[8]。所以，目前尚无治疗CIPN的有效药物，当患者因CIPN出现无法忍受的症状时，常需要延迟给药、减少剂量甚至停止化疗或者更换其他药物，这必然严重影响患者的生活质量及治疗效果。

目前中药防治 CIPN 的研究日益增多，已显示出良好的疗效。中医将CIPN称为“血痹”、“痹证”、“络病”等，源于湿热邪淤阻滞经络所致[11-12]。《灵枢·九针论》有曰：“邪入于阴，则为血痹”，即为血虚致麻木的道理。《素问·痹论》有云:“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通，皮肤不营，故为不仁”。目前中药治疗主要是内服、外洗和针灸治疗，均具有一定疗效。戴玲玲等[13]对13个口服中药防治奥沙利铂所致周围神经毒性的临床试验进行 meta 分析，结果显示，与对照组相比，观察组能降低周围神经毒性发生率，尤其可明显降低中重度神经毒性的发生率。外洗常用黄芪桂枝五物汤，孙鹏等[14]采用黄芪桂枝五物汤熏洗治疗化疗所致外周神经病变，方中桂枝通阳散寒、温经通痹，与黄芪配伍具有益气温阳、和血通经之效，总有效率可达96.7%。戴惠[15]采用中药豨莶草、艾叶、红花、川芎、海风藤、鸡血藤、威灵仙各10 g熏洗治疗，观察组有效率为93.3%(28/30)，对照组有效率为33.3%(10/30)，观察组高于对照组，提高了患者的生存质量。目前临床试验显示，针灸作为物理性治疗方式具有一定效果，但因总体研究质量参差不齐，存在偏倚风险，有效性有待进一步验证[2]。

国家级名中医解建国教授认为，紫杉醇所导致的外周神经毒性主要病因是气血亏虚，不能濡养四肢，气虚日久血液运行不畅，瘀阻于末梢故出现四肢末梢的麻木、疼痛症状。解氏祛浊解毒汤以“益气活血化瘀”为治则。内服方药以白术补气健脾；党参肺脾二气同补，兼以生津；黄芪入脾肺经，补气固表；黄精健脾、补肺、益肾；四药合而为君，共奏补气之功。鸡血藤活血补血，舒筋通络；伸筋草活血、伸筋骨、化瘀；生地养血、滋阴、生津；麦冬滋阴生津，四药合而为臣，滋阴活血祛瘀。苦参、苍术为佐，燥湿祛风止痛；甘草为使，调和诸药。

中药熏洗的主要机制是通过中药熏洗，使中药从毛孔而内达膜里，贯穿经络，调节机体功能，从而治疗疾病。艾叶辛温，能够暖气血而温经散寒，桂枝辛温，温通经脉而化阳气，干姜辛热，可温中散寒、回阳通脉，三药合用能够温理散寒、活血通络而治疗血痹，此三者共为君药。川芎养血脉和血，黄芪补气升阳，鸡血藤活血祛风止疼，此三药补气、养血、通络共为臣药。桑枝性平，能够祛风湿、利关节、通经络，白芍药能够养血止痛，二药共同作为佐药。牛膝祛瘀通经、引血下行为使。诸药相配，共奏温里祛寒、养血、和血、化瘀、通络止痛之功效。口服中药配合中药熏洗，二者相辅相成，相得益彰，共同作用于机体，补气养血、温养散寒、行气祛瘀，疏通经络，使紫杉醇引起的外周神经毒性程度明显减轻。

现代药理学研究表明，白术提取物白术内酯Ⅰ能够抗炎、促进癌症细胞凋亡，且与紫杉醇合用时，能够增加患者对紫杉醇的敏感性和细胞毒作用[16]。党参能够调节免疫，增加骨髓的造血功能，改善周围组织循环，并且具有一定的抗肿瘤功效[17]。黄芪能够提高抗氧化能力，清除体内自由基[18]。鸡血藤能够扩张外周血管，减弱周围神经毒性[19]。苦参提取物苦参碱具有抗肿瘤、镇痛及增强免疫功能的作用[20]。麦冬能够通过提升外周白细胞以及机体缺氧的耐受性，从而提高机体免疫力[21]。

本研究中，两组患者的神经毒性症状多在第1、2周期化疗后出现，神经毒性程度以1～2级为主，表明神经毒性症状出现较早并以轻度为主，可早期进行干预。本研究结果显示，观察组疗效优于对照组，观察组未出现因外周神经毒性而减少化疗药物剂量的情况，所有患者完成计划化疗，对照组因神经毒性导致4例减量，两组差异有统计学意义，表明中药干预可以减轻神经毒性的程度，保障化疗的顺利进行。

总体健康状况评分是患者对自身健康水平的自我评价，躯体功能评分是包括患者行走距离、吃饭、穿衣等日常活动能力的综合评分。本研究治疗后观察组总体健康状况和躯体功能评分较对照组提高，表明患者的躯体健康状况得到改善。疼痛也是化疗药物引起神经毒性进而导致患者生活质量下降的重要原因，观察组疼痛症状评分较对照组降低，也促进了患者生活质量的改善。

本研究使用肌电图对两组患者进行神经传导速度检查，结果显示，观察组与对照组的腓总神经SNCV均较治疗前提高，提示中药及甲钴胺均有治疗效果。观察组治疗后SNCV高于对照组，提示观察组治疗效果更好。观察组与对照组腓总神经MNCV较治疗前均无改善，分析原因可能与紫杉醇引起神经毒性多以感觉异常为主，对运动神经影响较小有关。

综上所述，解氏祛浊解毒汤联合熏洗治疗可改善紫杉醇化疗引起的外周神经毒性症状，提高其生活质量，效果优于甲钴胺，值得推广使用。