王沛教授运用滋阴药物辨治晚期肺鳞癌经验

卢冬冬 郭喜平 刘菡 王杰 武艺超 付月婉 商建伟 张耀圣

肺癌是全球发病率和死亡率第一的恶性肿瘤[1],肺鳞癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)占肺癌确诊患者的25%～30%[2]。LUSC患者一经确诊,多为中晚期,此时的治疗尤为局限,预后较差。目前临床治疗晚期LUSC的主要手段是放化疗,但长期使用易处于平台期。此外,免疫疗法是LUSC患者的新型疗法,但受益人群有限,不易临床推广[3]。LUSC归属于中医学的“肺积”“息膹”等范畴,《医宗必读》言:“积之成也,正气不足,而后邪气居之。”中医药在晚期LUSC的治疗中发挥着扶正祛邪的独特优势,既能缩小肿瘤,又可减轻放化疗毒副作用,临床广泛应用于肿瘤的防治。

王沛教授,国家级老中医,首都国医名师,北京市中医药薪火传承指导教师,从事临床、教学、科研六十余载,擅长治疗肿瘤、内外科疑难杂症,肿瘤治疗方面,形成了内外结合、局部与整体结合的治疗体系。王沛教授认为晚期肺鳞癌多阴常不足,可从丹溪先生的“阴常不足”理论出发,施以滋阴药物为基,辨证加减,为晚期LUSC的临证用药提供诊治思路。现将王沛教授经验介绍如下,以启后学。

1 阴常不足与晚期肺鳞癌病机的关系

1.1阴常不足的理论内涵

朱丹溪根据《素问》中提出的“年四十,而阴气自半”理论,结合《礼记》中“五十养阴”说,提出了机体“阴常不足,阳常有余”的生理特性[4]。其从天地日月取类比象、生殖机能、生理病理、物质功能方面论述了“阳常有余、阴常不足”的原意,他在《格致余论》中提到:“古人必近三十、二十而后嫁娶,可见阴气之难于成。”人体所藏阴精仅能用30余年,剩余时间则处于亏虚状态,难以化源,若不重视固护阴精,易阳亢火旺,百病由生,故提倡滋阴疗法。当今医家对“阴常不足的”阐释有不同的理解,王紫逸[5]认为“阴常不足”反映了先天对人的影响;朱近人[6]认为有益的因素均属“阴”。从脏腑观之,心、肝“阳常有余、阴常不足”,肺、肾“阳不足而阴易伤”。朱丹溪的“阴常不足论”对饮食养生、房室养生、情志养生、疾病防治等有重要的现实指导意义。

1.2肺之阴津不足,癌毒瘀结

《血证论》云:“肺为华盖,肺中常有津液。”肺受津液濡润,可发挥正常的朝百脉、主治节的功能,使血液正常生化和运行。若肺之阴津不足,血行失畅,则易罹患燥疾结病。《灵枢·本神》曰:“阴虚则无气”,阴虚气少则津血运行不利,致气滞瘀阻,癌毒内结于肺,不易疏散。肺属娇脏,易受邪侵, 肺癌久嗽耗气,热盛伤津,津液损伤后, 气随津泄,久致阴血不足。现代医学也认为引起LUSC细胞迁移和侵袭的内源性致热源肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) 是导致发热、形体消瘦、颧红、舌红、脉细数的重要细胞因子,这与中医之“阴津亏虚”类似[7-8]。《医门法律·卷八·伤燥门》记载:“诸气膹郁之属于肺者, 属于肺之燥也。”LUSC与吸烟关系密切,烟草火毒久灼肺津则易阴虚肺燥。肺津宜润忌燥,晚期LUSC患者的放化疗、情志不畅、药食刺激等均能助火、伤津、损阴,最终使癌毒瘀结,进一步加重病情。润肺养阴可改善晚期LUSC患者的症状,提升患者生活质量。敖群霞等[9]运用润肺养阴法治疗晚期LUSC,发现能显著改善中医证候、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平。可见,肺之阴津不足是晚期LUSC“阴常不足”的主要病理环节,润肺阴治疗晚期LUSC至关重要。

1.3肾之阴精不足,癌毒流注

《素问·宣明五气篇》记载:“五脏所恶,肾恶燥。”明·马莳认为肾燥是肾之阴精亏耗,津液不足之病。肾主水,能调控人体津液的运行代谢。《时病论》曰:“金能生水,水能润金。”肺金与肾水在阴阳、津液等方面能相互滋养。根据肺金与肾水相生的关系,若肺燥,必损及肾之阴精致肾燥,正如《通俗伤寒论》所言:“燥邪首伤肺经,次伤胃液,最终伤及肾阴。”而晚期LUSC常肺之阴津不足,必出现肾之阴精不足。加之晚期LUSC患者放化疗、情志化火、饮食厚味等引起耗气伤阴,也可致肾之阴精不足。肾为阴阳之根,主藏泄,若肾之阴精不足,则肾燥不藏,失于固摄,易致癌毒流注播散,现代研究也表明补肾法能抑制肺癌转移[10]。肺肾之阴同补能够提升晚期LUSC患者的生存质量,延长带瘤生存时间。申攀滋补肺肾之阴治疗LUSC发现能明显缩小瘤体,减轻化疗毒性,提升患者生活质量[11]。可见肾之阴精不足是晚期肺鳞癌“阴常不足”的另一关键病理体现,与肺之阴津不足病理相因,不可分割,补肾阴亦是治疗晚期肺鳞癌的重要法则。

1.4肝之阴血不足,癌毒伤正

《临证指南医案·肝风》曰:“肝为风木之脏,因有相火内寄,体阴用阳,其性刚,主动主升,全赖肾水以涵之,血液以濡之。”肝主藏血, 司血之贮藏,若肾水不足,肾之阴精亏虚,肝体失润,藏血亏虚,易致肝之阴血不足。肝又主疏泄,调理周身气机,若肝之阴血不足,疏泄失职,则肝气不畅。《黄帝内经》曰:“肝藏于左,肺藏于右。”《读医随笔》曰:“肝者,贯阴阳,统气血……握升降之枢也”,肝木行阳气升于左,肺金行阴气降于右,阴阳升降相因,共同维持人体气机的动态平衡,统领机体气血盛衰。晚期LUSC患者常有肺之阴津不足,若伴肝气不畅,则肝肺气机升降失常,三焦壅滞、络脉不通,癌毒壅滞,耗伤气血津液,损伤脏腑正气。现代研究发现滋补肝阴可改善肺癌微循环障碍,抑制肿瘤细胞增殖[12]。詹可顺等[13]研究发现滋补肝阴能抑制非小细胞肺癌的细胞增殖,诱导细胞凋亡,降低化疗药物的毒副作用,增强细胞免疫功能。因此,“肝之阴血不足”亦应是晚期LUSC“阴常不足”不可忽视的病理环节,滋补肝阴也尤为关键。

2 滋阴药物在晚期肺鳞癌中的应用

国医名师王沛教授认为阴常不足贯穿晚期LUSC的始终。阴虚累积肺、肝、肾。王沛教授常选用沙参、天冬、麦冬、熟地黄、生地黄、五味子、山茱萸、枸杞子、女贞子、墨旱莲、黄精、石斛、青蒿、鳖甲、地骨皮等滋阴药物润肺阴、补肾阴、滋肝阴、养阴清热。

2.1润肺阴

王老认为肺阴亏虚、癌毒瘀结是晚期LUSC的主要病机,临床多表现为咳嗽痰粘或干咳无痰、音哑、气短、低热、口干、舌红或暗红、脉细数或濡数等。治以养阴润肺为先。王老最常用的润肺阴药物是沙参、麦冬、天冬。沙参甘淡而寒,《本草从新》曰其:“专补肺阴,清肺火,治久咳肺痿”,属气阴双补,且主入肺经,补中有清,补而不腻,行而不滞,无论虚实寒热,皆可加减用之,用量多为15～30 g;麦冬主入心、肺、胃经,《医学衷中参西录》言其:“能入胃以养胃液,开胃进食,更能入脾以助脾散精于肺,定喘宁嗽”,是润肺阴的要药;天冬主入肺、肾经,可养阴生津、润肺清心,又补肾阴,助元精。天麦冬均可润肺阴,然麦冬润肺阴之力强于天冬,天冬补肾阴之力效于麦冬,故两者常相须为用,一般各用15 g,量小则无功。临床治疗时,王老常配伍生炙黄芪益气解毒;痰多者加生半夏、青礞石、浙贝母等;脾虚纳差者加猪苓、茯苓;咳血者加仙鹤草;胸痛气喘者加地龙、葶苈子。现代药理研究也表明沙参、麦冬、天冬能抑制肺癌细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,增强机体免疫力[14-16]。周明等[17]研究发现以沙参、麦冬为君药的处方治疗晚期肺癌能显著降低癌胚抗原水平,维持病灶稳定。

2.2补肾阴

《素问·四时刺逆从论篇》曰:“少阴有余,病皮痹隐疹,不足,病肺痹。”肾虚可致肺系疾病。肾之阴精不足是晚期LUSC的重要病机,常表现为干咳痰嗽、头晕、耳鸣、耳聋、颧红、盗汗、低热、舌红苔少,脉沉细数等。治以滋补肾阴为要。王老常用熟地黄、枸杞子、女贞子、墨旱莲滋补肾阴。熟地黄甘而微温,大补肾阴,《本草从新》言其:“滋肾水,封填骨髓,利血脉,补益真阴。”多用10～15 g;枸杞子甘平,归肝肾经,能滋补肾之阴精,又能益肝明目,常用量为10～15 g;女贞子苦而甘平,归肝肾经,功善滋补肾阴,又能清热,补而不腻,常用15～30 g;墨旱莲甘酸而寒,主要作用是补肾益阴、凉血止血,常用量为15 g。临床应用中,咳嗽痰多者加五味子、天冬,既能止咳化痰,又能补肾阴;阴虚热盛者,加生地黄,与熟地黄配伍,既能增强补肾阴之功,又能解毒;肺癌骨转移者加自然铜、威灵仙。药理学研究也表明,熟地黄、枸杞子、女贞子、墨旱莲对诱导肺癌细胞凋亡,缩小肿瘤体积有一定作用[18-21]。黄秋晗[22]、吴秀玲[23]用熟地黄、女贞子、生地黄等辨证补肾阴治疗非小细胞肺癌,均明显改善了患者临床症状,提升患者生活质量。

2.3滋肝阴

肝之阴血不足是晚期LUSC的病机之一,与肺之阴津不足、肾之阴精不足密切相关。临床常表现为咳嗽、双目干涩、胁肋隐痛、手足麻木、低热出汗、头晕目眩、口咽干燥、舌红少津、脉弦细数等。王沛教授常用山茱萸、白芍偏滋肝阴,用枸杞子、女贞子等同补肝肾之阴。山茱萸酸涩而微温,归肝肾经,有补益肝肾、涩精固脱之效,既能滋肝阴,又能温肾阳,《日华子本草》记载山茱萸还可“破癥结”;白芍苦酸而微寒,归肝脾经,善于养血柔肝、敛阴止汗、缓中止痛。《药性论》言白芍:“治肺邪气……血气积聚,通宣脏腑拥气,治邪痛败血。”枸杞子和女贞子可肝肾同补,助山茱萸、白芍滋补肝阴。临床应用时,双目干涩加女贞子、枸杞子、墨旱莲;胸胁疼痛加马钱子、硇砂;咳嗽出汗加莱菔子、五味子、乌梅。现代药理研究也表明,山茱萸和白芍可抑制肺癌细胞增殖、诱导细胞凋亡[12-13]。詹可顺等[13]研究发现,白芍总苷联合化疗药物治疗非小细胞肺癌,能降低化疗药物的毒副作用,改善患者细胞免疫功能和升高外周血象。

2.4养阴清热

虽然晚期LUSC患者常肺、肝、肾之阴不足,但因患者情志不畅、饮食厚味、药物损伤等导致癌毒伏聚,内热扰动,形成阴虚内热的局面。临床常表现为咳嗽、发热、烦躁、颧红、舌质红,苔黄或少津,脉细数等。王沛教授常用青蒿、鳖甲、地骨皮养阴清热。青蒿苦辛寒,归肝胆经,善清热除蒸,适用于肝阴虚发热者;地骨皮甘寒,归肺肝肾经,善清肺热,又可清下焦肝肾虚热,尤其适用于晚期LUSC阴虚有热者;鳖甲咸、微寒,归肝肾经,具有滋阴潜阳、软坚散结、退热除蒸之效,既能清肝肾虚热,又能消肿瘤。临床应用时,痰瘀化热致阴伤者加赤芍、白芍、生半夏;湿热内蕴致阴伤者加猪苓、茯苓、泽泻等;痰热蕴肺致阴伤者加青礞石、鱼腥草、胆南星、葶苈子。现代药理研究也表明,青蒿、鳖甲、地骨皮可抑制LUSC细胞增殖[24-26]。葛丽萍等[27]研究发现,青蒿—鳖甲药对具有抑制阴虚肺热肺癌肿瘤标志物表达的作用。

3 虽阴常不足,但亦温阳

朱丹溪虽推崇“阳常有余、阴常不足”,但不专行养阴,王沛教授亦是如此。王老临床中发现晚期LUSC虽“阴常不足”,但也有阳虚者,常表现为咳嗽痰白,胸痛,气短,低热,舌质暗红,苔白,脉濡细或濡数。阳虚明显者常用瓜蒌、薤白、附子、细辛、白芥子等温阳化痰、宽胸理气,或用阳和汤(熟地、肉桂、白芥子、姜炭、生甘草、麻黄、鹿角胶)加减治疗,阳和汤虽出自《外科证治全生集》,为外科名方,适用于阳虚寒凝、血滞痰阻之证,然王沛教授常用其治疗内科肿瘤,临床效果满意;阳虚较轻者,考虑晚期LUSC阴常不足的特点,在阳虚处方的基础上酌加女贞子、五味子等滋阴。应注意晚期LUSC患者以虚为主,若出现阳虚瘀阻、阴虚热毒等证,攻补兼施的同时,用药不宜太过攻伐,以免损伤正气。

4 验案举隅

患者,女,66岁,初诊时间:2021年5月25日。主诉:右肺癌术后7月余。现病史:2020年10月行右肺癌手术,病理示:右肺上叶低分化腺鳞癌伴小灶坏死,局部胸膜受侵。术后辅助放疗,气短明显,于2021年2月22日复查右肺叶有少量胸水。刻下症:咳嗽,咳痰,痰白不多,乏力,气短,纳差,有气自胃脘往上冲之感,体瘦面黄,精神差,右臂不能抬起,右腋下疼痛明显,睡眠可,大便稀,日1次,色黄夹黑,小便可,舌暗,苔黄白,脉沉细数。查体:锁骨上淋巴结(-)。西医诊断:低分化LUSC,淋巴转移;中医诊断:肺积(气阴两虚、痰瘀互结证);治则:益气养阴,化痰止咳,散瘀止痛;处方:沙参30 g、天冬15 g、麦冬15 g、五味子10 g、白芍10 g、黄芪30 g、炙黄芪30 g、猪苓30 g、茯苓30 g、地龙15 g、当归15 g、土鳖虫10 g、莪术15 g、川芎10 g、丹参30 g、延胡索10 g、补骨脂15 g、仙鹤草15 g、白术10 g,14剂,水煎服,每日1剂,早晚温服。

二诊:2021年6月8日,患者自诉咳痰、气短、面黄明显好转,乏力、大便稀较前好转,右臂较前有力,现仍干咳、乏力、纳差,且自觉有胸中气逆而痛之感,情绪不佳,少腹怕凉,刀口疼痛,舌暗,苔白厚,脉沉细而弱。予首诊方去猪苓、茯苓、土鳖虫、仙鹤草、补骨脂、莪术、延胡索、白术、川芎,加赤芍15 g、香附10 g、秦艽15 g、白花蛇舌草15 g、枸杞子10 g、鳖甲15 g、地骨皮10 g,14剂,水煎服,每日1剂,早晚温服。

三诊:2021年6月22日,患者诉干咳消失,情绪不佳、少腹怕凉、刀口疼痛好转,仍有气逆感,纳差,乏力,舌暗,苔白,脉濡。予上方加硇砂1.5 g,14剂,水煎服,每日1剂,早晚温服。

四诊:2021年7月6日,患者诉气逆感消失,乏力、纳差均有所好转,精神状态明显较前改善,舌暗,苔白,脉濡。续服前方,以巩固疗效,后期随访,患者精神状态佳,乏力消失,食欲好转。

按 晚期LUSC患者的病机常见气阴不足,亦可伴有血瘀、热毒、湿热等,病因多由于吸烟、辐射、情志不畅、先天禀赋等引起,益气养阴的同时,应辨证对其进行活血化瘀、清热解毒、清热利湿、抗癌止痛等治法。该患者肺癌术后又行放疗,热毒灼肺,耗气伤津,故出现咳嗽、乏力、气短、体瘦、脉沉细数的气阴两虚之症,结合患者咳痰、大便稀、苔黄白、舌暗,又兼夹痰、瘀、湿、热之邪。治疗上王老以益气养阴、化痰散瘀、兼清湿热为原则,予以生炙黄芪同用益气生津,沙参、麦冬、天冬、五味子、白芍并补肺、肝、肾阴,当归、地龙、土鳖虫、莪术、川芎、丹参、延胡索活血止痛;猪苓、茯苓健脾利湿、补中有泻,其中猪苓利湿不伤阴;白术补气燥湿;仙鹤草扶正除湿;补骨脂阳中求阴、温阳止泻。二诊时患者情绪不佳,肝气不舒,故加香附;脉沉细而弱,表明患者体虚不宜用猛药,故去土鳖虫、莪术、延胡索、川芎等活血、破血之猛药,换为赤芍活血止痛;大便稀好转,湿邪尚尽,故去猪苓、茯苓、补骨脂、白术、仙鹤草;考虑患者仍以阴虚为主,且情绪不佳,恐肝郁化火灼阴,故加鳖甲、地骨皮养阴清热,加秦艽解肌退热,加枸杞子滋补肝肾之阴。三诊时患者仍有气逆感,故加少量硇砂降逆抗癌。四诊时,患者诸症皆减,守方继服以巩固疗效。