额颞顶脑梗死中医证候特征、中药用药特点及其神经认知学特征研究

雷筱菁 徐敏杰 谭中建 黄佳钦 张家成 陈健 包炜玮 常静玲

脑梗死是中国成年人长期致残的首要原因[1],其病灶部位与神经功能缺损症状直接相关[2]。额—颞—顶三级联合皮层是高级认知功能形成的关键底物[3],临床研究发现,额叶、颞叶、顶叶脑梗死与认知损伤发生密切相关,有必要选用针对性认知功能筛查工具及早期干预性手段防治认知障碍[4-5]。中医药能改善脑梗死后认知障碍患者中医核心症状、提高其认知水平,在改善患者主观感受方面具有显著优势[6]。阐明额颞顶脑梗死证候分布特征、中药用药特点,有助于实施针对性中医药特色干预措施,以期充分发挥其优势。本研究运用因子分析、聚类分析方法挖掘额颞顶脑梗死中医证候分布特征,同时探索临床中药用药特点,并进一步寻找此类患者神经认知学特征,为临床早期筛查、及时干预、评估预后提供依据。

1 对象与方法

1.1对象

选取2011年1月至2020年12月北京中医药大学东直门医院脑病科收治的脑梗死患者病历资料428例,根据责任病灶是否位于额叶、颞叶或顶叶皮层,分为额颞顶脑梗死患者172例,其中男性126例(73.3%),女性46例(26.7%),平均年龄(67.58±11.71)岁;文化程度:文盲17例(9.9%),小学24例(14.0%),中学96例(55.8%),大学35例(20.3%);既往史:高血压142例(82.6%),糖尿病92例(53.5%),心房颤动16例(9.3%),吸烟者34例(19.8%);非额颞顶脑梗死患者256例,其中男性177例(69.1%),女性79例(30.9%),平均年龄(65.94±11.35)岁;文化程度:文盲32例(12.5%),小学33例(12.9%),中学129例(50.4%),大学62例(24.2%);既往史:高血压213例(83.2%),糖尿病137例(53.5%),心房颤动9例(3.5%),吸烟者70例(27.3%)。本研究得到北京中医药大学东直门医院伦理委员会审批(伦理审查编号:DZMEC-KY-2020-33)。

1.2纳入标准

脑梗死患者病历资料纳入标准:(1)符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》[7]中脑梗死的诊断标准;(2)经头颅磁共振成像明确具体责任病灶;(3)发病时间≤6个月;(4)经北京中医药大学东直门医院神经心理学测评室行“认知功能检查”(医嘱码:073497),并出具神经心理学测评报告。

1.3排除标准

(1)既往有血管性认知障碍、中枢神经退行性病变、中枢神经系统感染、癫痫、肿瘤、中毒、外伤及损害认知的其他相关病史等;(2)重复住院病例且病情无特殊变化、无新发病灶者;(3)病历资料信息记录模糊或不完整者。

1.4研究方法

1.4.1 额颞顶脑梗死中医证候特征分析方法 (1)中医症状、体征采集:课题组前期基于中医古籍对中风病术语进行全面收集与标引[8],初步建立中风病中医名词术语库,以其中“症状”部分结合文献调研及专家意见制定中医症状、体征调查表,进行数据采集。(2)因子分析: 运用SPSS 22.0软件进行因子分析。①应用KMO和Bartlett球形检验进行因子分析适用性检验,KMO>0.5且Bartlett球形检验P<0.05,表示各变量相关性较强,适用于因子分析;②对占比10%以上的条目进行因子分析,采用最优斜交法对公因子进行旋转,公因子提取需满足:特征值>1;碎石图曲线趋缓前的数据;主成分方差累计贡献率>60%;③根据因子载荷矩阵提取因子载荷大于0.3的指标,并进一步对公因子进行归纳。(3)聚类分析:运用SPSS 22.0软件对提取出的公因子进行系统聚类分析,绘制树形图,由专家讨论后选择与临床实际较为符合的聚类结果。

1.4.2 额颞顶脑梗死中药用药特点数据挖掘方法 (1)中药用药采集: 采集原则:①副主任医师以上开具的首次中药处方;②组方有完整的中药药味组成;③给药方式为内服。参照《中药学(第九版)》对筛选出的158剂中药处方中202味中药进行药物名称规范处理。(2)因子分析: 方法同“1.4.1”。

1.4.3 额颞顶脑梗死神经认知学特征分析方法 (1)倾向性评分匹配: 根据相关指南[9]及病例特点,从病历资料中提取年龄、女性、教育水平、卒中史、多发病灶、优势半球病灶、脑萎缩、脑白质病变、高血压、糖尿病、心房颤动、吸烟、感染、谵妄、痫性发作、抑郁、焦虑作为协变量进行倾向性评分匹配[10],用以控制基线资料的偏倚。运用SPSS 22.0软件PS Matching模块,采用1∶2最邻近匹配法,设定卡钳值为0.02,根据选择的协变量对额颞顶脑梗死和非额颞顶脑梗死患者进行匹配。(2)神经认知学评估: 神经认知学评估结果来源于“神经心理学测评报告”,量表参照Bristol最新神经心理量表中文修订版[11](BMDC-NPTB-CR),由受过培训的2名临床医师对患者记忆力、注意力、语言功能、执行功能、视空间功能等核心认知域[9]及整体认知情况进行综合测评。(3)统计学方法: 运用SPSS 22.0软件对匹配后的2组患者认知功能损伤情况进行组间比较,计数资料以频数(百分比)表示,比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1额颞顶脑梗死中医证候特征

2.1.1 因子分析结果 选取额颞顶脑梗死出现频率大于10%的29项中医症状、体征条目(见表1)进行因子分析适用性检验,KMO统计量为0.612>0.5,球形检验统计量为1171.958(P<0.05)。提取公因子12个,主成分方差累计贡献率为65.196%。F1:神思不聚,反应迟钝,舌喑,多忘善误,视惑,二便失禁;F2:舌淡,舌紫或舌暗;F3:苔少,脉细;F4:脉弦滑,苔厚腻,纳差;F5:苔白,纳差;F6:眠欠安;F7:大便干,声低懒言,纳差;F8:面肢浮肿,夜尿频,多忘善误;F9:咳痰,夜尿频,胖大舌;F10:急躁易怒,视惑;F11:神疲乏力,舌喑;F12:口干口苦,头晕头痛,急躁易怒。参考《中医诊断学》《中医内科学》相关内容,结合专家组意见,将12个公因子中具有相同性质的证候要素进行归纳合并,得出5个因子:F1、F8、F11属于“气虚”,用f1表示;F2属于“血瘀”,用f2表示;F3属于“阴虚”,用f3表示;F4、F9属于“痰湿”,用f4表示;F10、F12属于“内火”,用f5表示;F5、F6、F7因性质辨别不明,予以剔除。提示额颞顶脑梗死主要证候要素为气虚、血瘀、阴虚、痰湿、内火,主要涉及脾、肾、肝三脏,见表2。

表1 额颞顶脑梗死出现频率大于10.0%的症状、体征统计

表2 公因子所包含的条目及其代表的证候要素与病位

2.1.2 聚类分析结果 将12个公因子得分作为变量对其进行系统聚类,分为4类时证型分布清晰,符合临床实际。结合因子分析结果及专家组意见,将4类证候命名为:脾肾气虚证、肝肾阴虚证、脾虚痰阻证、气虚血瘀证,涉及脾、肾、肝三脏,见图1、表3。根据因子、聚类分析的结果并结合专家组意见,将各证型中难以解释的条目进行调整,初步确定额颞顶脑梗死患者4大证候临床表现。第一类脾肾气虚证:神思不聚,反应迟钝,舌喑,多忘善误,视惑,面肢浮肿,夜尿频,二便失禁,胖大舌。第二类肝肾阴虚证:急躁易怒,头晕头痛,口干口苦,大便干,苔少,脉细。第三类脾虚痰阻证:神疲乏力,纳差,苔厚腻,脉弦滑,舌喑。第四类气虚血瘀证:舌淡,舌紫或舌暗,视惑。

图1 聚类分析树状图

表3 额颞顶脑梗死证候分型及临床表现

2.2额颞顶脑梗死中药用药特点

选取额颞顶脑梗死患者中药用药频率大于10%的37种中药进行因子分析适用性检验(见表4),KMO统计量为0.602>0.5,球形检验统计量为1649.564(P<0.05)。提取公因子14个,主成分方差累计贡献率为66.031%。F1:天麻、钩藤、石决明、杜仲、桑寄生、首乌藤、黄芩、瓜蒌;F2:黄芪、当归、地龙、川芎、赤芍;F3:麦冬、玄参、生地黄;F4:桃仁、红花、赤芍;F5:石菖蒲、远志;F6:三七、枳实、瓜蒌;F7:茯苓、白术;F8:甘草、陈皮;F9:陈皮、半夏;F10:枳壳、白芍;F11:厚朴、郁金;F12:胆南星、赤芍、丹参;F13:酸枣仁、白芍;F14:郁金、柴胡、白芍。

表4 额颞顶脑梗死使用频率大于10.0%的药物统计

参考《中药学(第九版)》《方剂学》,结合专家组意见,将14个公因子中功用相近的药物组成进行归类,F1平肝潜阳、补益肝肾,为天麻钩藤饮加减,用f1表示;F2+F4益气活血通络,为补阳还五汤加减,用f2表示;F3滋补阴液,为增液汤,用f3表示;F5+F7+F8+F9化痰健脾,为二陈汤加减,用f4表示;F6+F12化痰活血,用f5表示;F10+F11+F13+F14疏肝理气,为四逆散加减,用f6表示。经归纳合并得出6个因子,提示临床选方用药以平肝潜阳,补益肝肾,益气活血通络,滋补阴液,化痰健脾,化痰活血,疏肝理气为主,见表5。

2.3额颞顶脑梗死神经认知学特征

经倾向性评分匹配法均衡混杂因素后,成功匹配额颞顶脑梗死患者94例、非额颞顶脑梗死患者114例。与非额颞顶脑梗死患者相比,额颞顶脑梗死患者认知功能损伤发生率更高、认知损伤程度更重,其中认知损伤发生率差异具有统计学意义(P<0.05),见表6;额颞顶脑梗死患者多维认知域损伤发生率均高于非额颞顶脑梗死患者,其中语言功能、执行功能、视空间功能损伤差异具有统计学意义(P<0.05),见表7。

表6 两组认知功能损伤发生率及认知功能损伤程度比较[例(%)]

表7 两组多维认知域损伤发生率比较[例(%)]

3 讨论

3.1额颞顶脑梗死证候分布特征

现代医学已经意识到脑梗死部位与认知损伤之间存在密切联系[4]。神经科学解释了额颞顶脑梗死更易于导致认知损伤的机制,其中医高频症状、体征前10位中亦多见反应迟钝、多忘善误、神思不聚等“神机失用”表现,然中医理论基础尚不明确,本研究从中医证候学方面初步探索其特征。发现额颞顶脑梗死病机大致归为虚实两端,虚在脾、肾、肝,实为痰、瘀、火,与脑梗死后认知障碍患者的证候要素分布特点相一致[12]。证候分型以虚为主,见脾肾气虚证、肝肾阴虚证,亦可见虚实夹杂之脾虚痰阻证、气虚血瘀证。

与中风病经典证候分型相比,额颞顶脑梗死虚证更甚,以脾肾气虚更为显著[13]。气虚无力推动易于导致低灌注性脑梗死发生,额颞顶叶皮层灌注水平的下降可能促进认知障碍发生和发展[14-15]。脾肾亏虚亦与“神机失用”密切相关。认知属中医“神”部分内涵的现代延续[16],《医学衷中参西录》云“神明之体藏于脑”,中医学已意识到脑是认知功能实现的物质基础,脑居颅内,由髓海汇聚而成,如《灵枢·海论》所云“脑为髓海”“髓”与“神”及认知关系密切。虽有“五神脏”理论将“神、魄、魂、意、志”分别归属于五脏,然脾肾与“神”最为相关。一方面,“脾藏意主思”,主导记忆、思维活动[17];“肾藏志”,控制注意及意志活动[18],脾肾与认知活动直接相关。另一方面,脑髓为先天元气所生,赖后天脾胃元气充养,“人始生,先成精,精成而脑髓生”,肾“藏精”“生髓,通于脑”,为先天之本;脾“生万物而法天地”,运化水谷精微以充养清窍,为后天之本。病理上,“脾肾亏虚、脑髓失充”是中风后神呆的关键病机[19],《医林改错》云:“脑髓失养,神无所归,记忆衰减”,神思不聚、反应迟钝、舌喑、多忘善误、视惑等“神无所归”之表现,皆因“脑髓失养,神机失用”所致。同时,又因脑梗死“脑脉闭阻,脑腑失司”之病因[20],痰浊与瘀血闭阻脑脉,使本就匮乏的先后天之精更难上达充养脑髓,从而更易导致“神机失用”。

3.2额颞顶脑梗死中药用药特点

与额颞顶脑梗死虚实病机相应,本研究发现此类患者中药高频用药亦以补虚、泻实、标本兼治为主。高频中药用药前10位中,补虚以甘草健脾益气,以牛膝、地黄滋补肝肾;泻实以川芎、当归、丹参活血祛瘀,以天麻平肝熄风;虚实共治以茯苓、半夏、白术健脾祛湿。中药组合常以天麻钩藤饮、补阳还五汤、增液汤、二陈汤、四逆散等加减化裁,治本以养肝益肾健脾、益气养阴为主,治标以活血、散瘀、理气、祛痰为方。脾肾为先后天之本,健脾益肾可养先后天之精充濡脑髓[19];“肾生骨髓,髓生肝”,“肝肾同源”,以脑相联,相互滋养,补益肝肾可化生精血上荣脑髓[21]。另外,特别提出疏肝理脾之法以调畅气机通达道路[22],肝主疏泄,调畅一身之气,协调脾胃升降,斡旋气机,使全身之气通而不滞,散而不郁;使脾主运化功能正常,能够生化水谷精微以充养清窍、运化水液使痰无生处,从而达到补虚益髓、泻实祛邪标本兼治之功。在以上治疗大法的基础上,更佐以活血化瘀祛痰之品,可令精血上达脑窍有道。脾肾肝三脏同调共铸益髓之功,标本兼治共襄醒神之效。

3.3额颞顶脑梗死神经认知学特征

本研究发现,额颞顶脑梗死中医症状多见“神机失常”表现,以药测证亦可见其髓空神滞之病机,然其认知表现的特殊之处仍不明确。本研究进一步深入探索其认知域损伤特点,发现额颞顶脑梗死更易于导致语言功能、执行功能、视空间功能障碍,该结果得到既往研究支持。

大脑结构分布是一种梯度组织形式下的排列,其内在坐标系的核心轴是感觉运动到跨模态的空间梯度,与额颞顶叶分布一致的默认模式网络位于大脑网络梯度的一端,表明其负责的认知处理任务或许更为抽象[23],语言、执行、视空间功能的形成可能更符合这一特征。语言功能的关键解剖区域分布于额叶、颞叶和顶叶[24],从Wernicke-Lichtheim-Geschwind(WLG)经典语言模型[25]、DIVA模型[26]到目前影响最为深远的双流模型[27],均强调了额颞顶叶协同在语言神经基础中的重要地位。卒中后失语患者的病变部位集中在额颞顶叶[28],额颞顶叶皮层微观结构的完整性与语言功能正常与否密切相关[29-30]。额—颞—顶网络[31]对于执行功能的实现至关重要,前额叶皮层作为核心区域,与后顶叶皮层共同构成额顶控制网络,参与调节工作记忆与计划制定[32],额颞叶间神经纤维传导功能正常亦是工作记忆生成的基础之一[33-34],三者共同构成“按需”动态整合处理全脑认知控制活动的中枢[35]。视空间编码过程中,额颞顶皮层广泛参与了视觉信号处理、视觉刺激定位及空间结构整合等[36],视觉推理过程中,顶下小叶、颞顶交界及前额叶皮层等脑区均可见一定程度的激活,视空间功能下降与额颞顶叶皮层受损关系密切[37]。

复杂的认知活动由相互关联的分布式网络整合而成[38],既往单个脑区梗死与认知域损伤的关联研究可能忽略了脑网络间的协作,本研究关注额—颞—顶联合皮层间存在的认知综合拓扑结构[3],从整体角度出发探索其认知损伤特征,可为相关研究提供参考。

3.4思考和展望

现代医学利用神经机制解释了额颞顶叶皮层损伤更易于导致认知障碍的原因,然其中医理论尚不明晰,亦未提出相关治疗法则以供指导。本研究通过回顾性分析,利用数据挖掘方法探索了额颞顶脑梗死证候分布特征与中药用药特点,阐明此类患者脾肾气虚的共性病机;挖掘中药用药组合,强调脾肾肝三脏同调,标本兼治。同时进一步明确其神经认知学特征,便于早期筛查及预后评估。通过剖析额颞顶脑梗死临床辨证、治疗、预后评估全过程,可为此类患者诊疗全流程提供客观参考。本研究数据来源于单中心病例数据库,依赖于病历记录,可能出现信息偏倚和患者选择偏倚。未来可进一步探讨额颞顶皮层功能与中医“神”的内在联系,通过前瞻性研究探索其认知神经学基础,以期为临床诊疗提供更多有力证据。