代谢性疾病中巨噬细胞极化的机制及运动对其调控作用的研究进展①

罗 维 景 涛 戴剑松 （南京体育学院运动健康学院，南京 210033）

免疫系统和代谢系统是相互依赖并高度整合的两个系统，二者的平衡对于维持机体功能正常至关重要［1-3］。代谢紊乱发生时，更多的免疫细胞随循环系统浸润组织并释放炎症因子，导致机体产生持续慢性炎症反应，这种炎症状态进一步加剧糖、脂代谢紊乱，进而加快肥胖、糖尿病和心血管疾病等一系列代谢综合征的发生发展［4］。浸润组织的免疫细胞中，巨噬细胞在数量和功能上均占主导地位，且因其在组织中可极化为功能迥异的促炎M1 型和抗炎M2 型而成为近几年代谢性疾病研究的热点。运动促进能量代谢，通过运动改变机体代谢状态始终是预防和治疗代谢综合征的重要手段［5］。本课题组前期离体研究发现高糖环境诱导巨噬细胞M1 型极化，且巨噬细胞与胰岛素靶细胞骨骼肌细胞间相互作用来调节炎症水平和肌生成；在体研究发现中等强度离心运动可抑制胰岛素抵抗小鼠巨噬细胞M1 型极化、促进M2 型极化，并改善胰岛素抵抗［6］。因此，深入探究运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响及调控机制将为运动在防治代谢综合征中的重要作用提供新的理论依据，但目前关于代谢性疾病中运动影响巨噬细胞极化的分子调控网络尚不明确。因此，本文将综合阐述运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响及其发挥作用的可能信号通路。

1 巨噬细胞极化及其代谢调节功能

巨噬细胞是免疫系统的重要组成部分，在代谢调节中发挥重要作用。不同微环境影响下，巨噬细胞分泌的细胞因子和趋化因子及吞噬能力等都会发生改变，形成功能迥然的经典极化M1 型和替代性极化M2 型，即产生巨噬细胞极化［7-9］。大量研究证实，在肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及非酒精性脂肪性肝炎等多种代谢性疾病中，更多的巨噬细胞极化为促炎M1 型，而增加巨噬细胞M2 型极化比例则明显改善机体代谢紊乱［10-14］。本文首先对巨噬细胞不同极化的诱导因子，分泌的细胞因子、趋化因子和功能特性进行总结（图1）。

图1 巨噬细胞极化的诱导因子及分泌的细胞因子、趋化因子和功能特性Fig.1 Inducers of macrophage polarization and its secreted cytokines， chemokines and functional characteristics

巨噬细胞在IFN-γ、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等刺激下极为M1 型［15］。其典型特征为高抗原提呈能力，分泌IL-12、TNF、IL-18、IL-1β、IL-23、IL-6 等炎症细胞因子及较低水平的IL-10，引发CXCL1～3、5、 8～10及CCL2～5、11、17、22等炎症性趋化因子转录，从而募集Th1 细胞，介导Th1 型免疫应答，诱发迟发性超敏反应，发挥抗细胞内病原体和抗肿瘤作用［16-17］。

根据诱导因子不同，M2 型巨噬细胞又分为M2a、M2b 和M2c 三种类型［18］。巨噬细胞在IL-4 和IL-13刺激下极化为M2a型，其典型特征为精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）活性增强，产生多胺，分泌IL-10和IL-1 受体拮抗物，引发CCL24、CCL17、CCL18、CCL22等趋化因子转录，从而募集嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和Th2 细胞，介导Th2 型免疫应答和过敏反应，杀死和包裹寄生虫［19］。巨噬细胞在免疫复合体与Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）激动剂的联合刺激或IL-1 受体配体刺激下极化为M2b 型，典型特征为IL-10高分泌、IL-12低分泌，同时分泌炎症细胞因子TNF、IL-1 和IL-6，引发趋化因子CCL1转录，募集具有抑制炎症作用的Treg 细胞，发挥免疫调节作用［20］。巨噬细胞在IL-10 和糖皮质激素刺激 下极 化为M2c 型，分泌IL-10 和TGF-β，引 发CCL16、18 和CXCL13 等趋化因子转录，抑制炎症反应，在基质沉积和机体组织重塑中发挥重要作用［21］。

2 代谢性疾病中巨噬细胞极化的可能机制

巨噬细胞极化是多因子相互作用的复杂过程，受细胞内多种信号分子通路调控，目前研究较为成熟的主要有TLR 通路、Notch 通路、JNK 通路、AMPK通路、PI3K/AKT 通路及JAK/STATs 通路6 种信号通路，本文对此进行总结。

2.1 TLR 通路和Notch 通路 TLR 通路能识别LPS等结构保守的微生物诱发炎症反应，Notch 通路在细胞形态发生的多个过程中发挥重要调节作用，二者在巨噬细胞极化调控中相互协调，共同诱导巨噬细胞M1 型极化［22］。LPS 是TLR4 的配体，二者结合后在细胞内激活IL-1 受体相关激酶2（interleukin 1 receptor associated kinase 2，IRAK2）/丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1（mitogen-activated protein kinase-interacting kinase 1，Mnk1）/翻译起 始 因子4E（translation initiation factor 4E，elF4E）信号轴，进而上调NF-κB 信号，促进IFN 调节因子8（interferon regulatory factor 8，IRF8）蛋白合成，进而诱导巨噬细胞M1 型极化［23］。如目前研究较多的鸢尾素就是通过抑制TLR4 活性和NF-κB 信号降低巨噬细胞中TNF-α、IL-1β 等促炎因子表达，抑制巨噬细胞M1 型极化［24］。

Notch 配体Dll4（Delta-like 4）与Notch-1 受体结合，在解聚素和金属蛋白酶结构域（A disintegrin and metalloproteinase domain，ADAM）的解离作用下使Notch-1受体的胞内段（intracellular domain，NICD）进入细胞核，激活重组信号结合蛋白-J（recombination signal binding protein，RBP-J），直接诱导巨噬细胞M1 型极化，同时还通过选择性增强IRAK2 信号与TLR通路协同作用促进M1型极化［25］。

2.2 JNK 通路和AMPK 通路 JNK 通路在细胞周期和细胞应激等多种生理病理过程发挥关键调节作用。高脂饮食引起的肥胖通过上调炎症趋化因子受体CCR2和NF-κB信号激活c-jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），上调激活蛋白-1（activator protein 1，AP-1），诱导巨噬细胞M1型极化［26］。

AMPK 通路在糖、脂代谢等能量稳态调节中发挥重要作用。IL-13 和IL-4 通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化，一方面激活过氧化物酶增殖体激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）促进巨噬细胞M2 型极化，另一方面通过下调JNK 活性抑制M1型极化［27］。

2.3 JAK/STAT 通路和PI3K/AKT 通路 JAK/STAT通路受各种细胞因子刺激增加细胞与组织可塑性，在调节巨噬细胞极化中发挥双重作用：一方面，IL-4与跨膜受体结合后激活酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）磷酸化，促进信号转导子和转录激活子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）磷酸化入核，激活PPARγ 和PPARδ 作用于IFN 调节因子-4（interferon regulatory factor 4，IRF-4），上调细胞因子信号转导抑制因子1（suppressor of cytokine signaling 1，SCOS1），同时下调SCOS3，促进巨噬细胞M2 型极化［28］；另一方面IFN-γ 也可激活JAK 磷酸化，促进STAT1 磷酸化，进而促进巨噬细胞M1 型极化。如目前研究较多的镍纹样蛋白（meteorin-like，Metrnl）就是通过促进IL-4 和IL-13 合成激活STAT6表达，进而促进巨噬细胞M2 型极化，同时抑制炎症因子合成［29］。

PI3K/AKT通路参与细胞增殖、分化和葡萄糖转运等多种生物学过程。IL-4刺激的JAK磷酸化激活后还通过募集胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）激活PI3K/AKT 通路，促进巨噬细胞M2型极化。

3 运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响及可能机制

3.1 运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响 目前关于运动对巨噬细胞极化的影响主要聚焦在运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响和运动对骨骼肌损伤与重塑中巨噬细胞极化的影响两方面［30］，本文主要探讨运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响。

由表1 可知，目前关于运动对巨噬细胞极化影响的研究多以啮齿类动物为研究对象，采用的运动模型以有氧运动为主。现有研究表明，无论以动物还是人体作为研究对象，不同方式的运动均能通过增加巨噬细胞M2 型极化并减少M1 型极化促进 IL-10、IL-4 等抗炎细胞因子表达和分泌，产生抗炎效应以改善机体代谢，促进健康。

表1 运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响Tab.1 Effect of exercise on macrophage polarization in metabolic diseases

运动促进巨噬细胞M2 型极化并减少M1 型极化，产生抗炎效应可能由以下过程介导：①运动促进骨骼肌和脂肪组织分泌Metrnl 和Irisin，上调M2型巨噬细胞标志基因表达，同时抑制巨噬细胞M1型极化［21-22，27-28，44］；②运动减少机体内脏脂肪含量，进而减少M1 型巨噬细胞诱导因子分泌，减少巨噬细胞M1 型极化［45-46］；③运动减少单核细胞和巨噬细胞中TLRs表达，抑制巨噬细胞M1型极化［47］；④代谢性疾病发生时骨髓来源单核巨噬细胞经循环系统浸润组织并极化为M1 型巨噬细胞，运动可减少组织中单核细胞和巨噬细胞浸润，从而减少巨噬细胞M1型极化［48］；⑤运动刺激白细胞和骨骼肌细胞中IL-13、IL-10 和IL-4 等M2 型巨噬细胞诱导因子的分泌，诱导巨噬细胞M2型极化［49］。

3.2 运动调节代谢性疾病中巨噬细胞极化的可能信号通路 如前所述，现有研究表明运动可能通过促进巨噬细胞M2 型极化并抑制M1 型极化在代谢性疾病防治中发挥作用，而进一步阐明运动在代谢性疾病中调控巨噬细胞极化的可能机制一方面对于探索巨噬细胞极化的关键靶点进而促进炎症相关代谢性疾病的预防和治疗具有重要意义；另一方面也为运动在防治代谢综合征中的重要作用提供新的理论依据。然而，目前关于运动影响巨噬细胞极化的分子调控网络并不明确，本文对现有的运动调控TLR 通路、Notch 通路、JNK 通路、AMPK 通路、PI3K/AKT 通路及JAK/STATs 通路的研究进行分析总结，以期为后续研究运动调控代谢性疾病中巨噬细胞极化的机制提供参考（图2）。

图2 运动调节代谢性疾病中巨噬细胞极化的可能信号通路Fig.2 Potential signaling pathways of exercise regulating macrophage polarization in metabolic diseases

3.2.1 TLR 通路和Notch 通路 现有研究表明，在骨骼肌、脂肪组织及脑缺血再灌注的神经系统中，运动可通过抑制TLR4 活性、下调NF-κB 信号下调TLR 通路活性［50-52］。提示下调TLR 通路可能是运动抑制巨噬细胞M1 型极化的机制。目前关于运动对Notch通路的影响尚不明确。

3.2.2 JNK 通路和AMPK 通路 现有研究表明运动可下调糖尿病大鼠胰腺中JNK 通路活性，同时运动还通过提高机体IL-13分泌量，促进AMPK磷酸化和PPAR 激活上调AMPK 通路活性［53-54］。提示下调JNK 通路并上调AMPK 通路可能是运动抑制巨噬细胞M1型极化、促进M2型极化的机制。

3.2.3 PI3K/AKT 通路和JAK/STATs 通路 现有研究表明运动还可通过促进IL-4 分泌、抑制IFN-γ 分泌上调SCOS1、下调SCOS3，提高PI3K/AKT 通路和JAK/STAT6 通路活性［55］。提示上调PI3K/AKT 通路和JAK/STAT6 通路可能是运动促进巨噬细胞M2 型极化的机制。

综上，大量研究证实运动通过抑制巨噬细胞M1型极化、促进M2 型极化产生抗炎效应以改善机体代谢，促进健康。运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的调控作用可能由TLR 通路、JNK 通路、AMPK 通路、PI3K-AKT通路及JAK/STATs通路介导。

4 小结与展望

研究代谢性疾病中的巨噬细胞极化及其运动调控机制既为代谢性疾病的防治提供新靶点，又为运动在防治代谢综合征中的重要作用提供新的理论依据。本文从巨噬细胞极化及其代谢调节功能、代谢性疾病中巨噬细胞极化的可能机制、运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化的影响及可能机制3个方面展开阐述，初步得出以下结论：①巨噬细胞极化在胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及非酒精性脂肪性肝炎等代谢性疾病中发挥重要作用：巨噬细胞M1 型极化诱导代谢性疾病发生发展，而其向M2 型极化则改善机体代谢紊乱；②代谢性疾病中巨噬细胞极化受多种信号分子通路调控，主要包括TLR 通路、Notch通路、JNK通路、AMPK通路、PI3K/AKT通路及JAK/STATs 通路；③运动通过调节以上多条信号通路发挥促进巨噬细胞M2 型极化并抑制M1 型极化的作用，这可能是运动改善机体代谢以促进健康的途径之一。

虽然当前巨噬细胞极化在运动科学研究领域已引起广泛关注，但巨噬细胞极化受多种信号分子调控，且不同分子通路间又相互协同或干扰，在不同生理病理状态下，相同的信号途径可能导致不同的极化表型。目前国内外关于运动对代谢性疾病中巨噬细胞极化调控机制的研究较为欠缺，本文虽对可能的调控机制进行了归纳总结，但上述结论仍需更多研究来检验和发现。今后本领域的研究应从以上信号通路着手，深入探究不同运动方式在不同生理病理环境下调控巨噬细胞极化的分子机制。一方面为理解运动改善代谢性疾病的作用机制提供新依据，另一方面对于代谢性疾病新靶点的寻找具有重要的理论意义和潜在的应用前景。