安徽省胸科医院非结核分枝杆菌肺病菌种分布、临床特征及耐药性分析

梅琳 刘盛盛 林文红 张妍蓓

摘要：目的 分析安徽省胸科醫院非结核分枝杆菌（NTM）肺病的菌种分布、临床特点及耐药情况，为NTM肺病防治策略的制定和调整提供参考。方法 选取2021年1月到2022年3月在安徽省胸科医院就诊的呼吸道标本酸性罗氏培养阳性且鉴定为NTM的患者，收集其临床资料，回顾性分析NTM肺病菌种分布、临床特点及耐药情况。结果 分枝杆菌培养阳性菌株共3690株，经菌种鉴定为NTM 302株，分离率为8.2%。其中占比最高的为胞内分枝杆菌（74.5%），其次为脓肿分枝杆菌（13.58%）和堪萨斯分枝杆菌（7.62%）。最终诊断为NTM肺病237例。胞内分枝杆菌肺病老年患者占比高于其他NTM肺病患者（62.4% vs. 42.9%，P ＜ 0.05）。NTM肺病的临床表现不具特异性，但进一步分析发现胞内分枝杆菌肺病合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）占比高于其他NTM肺病（16.6% vs. 5.4%，P＜0.05）。除堪萨斯分枝杆菌外，其他NTM对一线抗结核药物的耐药率较高，但对阿米卡星、克拉霉素的耐药率低。此外，不同NTM菌种对抗菌药物的耐药性存在一定差异。结论 安徽地区NTM分离菌种以胞内和脓肿分枝杆菌为主，胞内分枝杆菌肺病与其他NTM肺病在人口学特点、临床特征和耐药性上具有一定的不同之处，NTM对常用抗结核药物具有较高的耐药性。本项研究为安徽地区NTM肺病防控和临床治疗用药选择提供了参考，具有临床指导价值。

关键词：非结核分枝杆菌；菌种鉴定；流行病学；临床特征；耐药性

中图分类号：R978文献标志码：A

Analysis of strain distribution， clinical characteristics and drug resistance of non-tuberculous Mycobacterium pulmonary disease in Anhui Chest Hospital

Mei Lin 1， 2， Liu Shengsheng 2， Lin Wenhong2， and Zhang Yanbei1

（1 The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022;

2 Anhui Chest Hospital， Hefei 230022）

Abstract Objective The strain distribution， clinical characteristics and drug resistance of nontuberculous Mycobacterium （NTM） pulmonary disease in Anhui Chest Hospital were analyzed to provide reference for the formulation and adjustment of prevention and treatment strategies of NTM pulmonary disease. Methods Patients with positive acid roentgen culture of respiratory specimens and identified as NTM attending Anhui Chest Hospital from January 2021 to March 2022 were selected， and the distribution， clinical characteristics and drug resistance of NTM pulmonary disease were retrospectively analyzed. Results A total of 3690 culture-positive strains of Mycobacterium were identified as 302 strains of NTM by strain identification， with an isolation rate of 8.2%. The highest percentage of these was Mycobacterium intracellulare （74.5%）， followed by Mycobacterium abscessus （13.58%） and Mycobacterium kansasii （7.62%）. The final diagnosis of NTM pneumopathy was 237 cases. The proportion of elderly patients with intracellular mycobacterial lung disease was higher than that of patients with other NTM lung diseases （62.4% vs. 42.9%， P<0.05）. The clinical presentation of NTM lung disease was not specific， but further analysis revealed that the proportion of intracellular mycobacterial lung disease combined with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） was higher than that of other NTM lung diseases （16.6% vs. 5.4%， P<0.05）. Except for Mycobacterium kansasii， the resistance rate to first-line antituberculosis drugs was higher in other NTM， but low in amikacin and clarithromycin. In addition， there were some differences in the resistance of different NTM strains to antibacterial drugs. Conclusion The NTM isolates in Anhui area are mainly Mycobacterium intracellular and Mycobacterium abscessus， and the Mycobacterium intracellular pneumonia has certain differences from other NTM pulmonary diseases in terms of demographic characteristics， clinical features and drug resistance， and NTM has a high resistance to commonly used anti-tuberculosis drugs. This study provides a reference for the prevention and control of NTM lung disease and clinical treatment drug selection in Anhui， and has clinical guidance value.

Key words Non-tuberculous mycobacteria; Strain identification; Epidemiology; Clinical characteristics;

Drug resistance

非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌外的一大类分枝杆菌的总称，至今已发现NTM菌种约190余种[1]。NTM普遍存在于天然水源和土壤等环境中，仅少数致病，属条件致病菌，其引起肺部病变称为NTM肺病[1]。由于NTM肺病的致病过程和临床表现与肺结核较为近似，容易误诊为肺结核甚至耐药肺结核，继而反复误治[2]。近年来，我国NTM感染呈现上升趋势[3-5]，已成为重要的公共卫生问题。

由于NTM菌种分布存在明显地域差异[1，6-8]，因此及时跟进各地区NTM流行现状、致病特点及耐药性分析，对指导病情防控及临床诊疗具有重要意义。目前，安徽地区的相关研究仍较为缺乏。本研究旨在分析在安徽省胸科医院就诊的NTM肺病菌种分布、临床特征及耐药情况，为该地区NTM肺病防治策略的制定和调整提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年1月—2022年3月在安徽省胸科医院住院或门诊就诊的患者，对其中疑似分枝杆菌感染者的痰或支气管灌洗液标本进行酸性罗氏培养，经分离鉴定为NTM的病例。本研究已获得安徽省胸科医院伦理委员会批准（K2021-013）。

1.2 试剂与仪器

试劑：酸性罗氏培养基、对硝基苯甲酸（PNB）选择性培养基（珠海贝索生物技术有限公司），早期分泌蛋白（MPB64）抗原检测试剂盒（杭州创新生物检控技术有限公司），16S RNA编码基因及热休克蛋白65（hsp65）编码基因引物合成及测序测定（上海生工生物工程有限公司），微孔板法药敏试验检测试剂盒（珠海银科医学工程股份有限公司）。仪器：BACspreaderTM1100c细菌超声分散计数仪（广东体必康生物科技有限公司），YK-909分枝杆菌微孔板药敏读仪（珠海银科医学工程股份有限公司），YK-96小型全自动移液平台（珠海银科医学工程股份有限公司）。

1.3 研究方法

1.3.1 菌种鉴定

（1）参照《结核病实验室检验规程》[9]进行操作，采用结核分枝杆菌早期分泌蛋白（MPB64）抗原和对硝基苯甲酸（PNB）选择性培养基对培养阳性菌株进行初步鉴定。初判定为NTM的条件是对硝基苯甲酸（PNB）选择性培养基有细菌生长或结核分枝杆菌早期分泌蛋白抗原检测结果为阴性。（2）利用分子诊断技术进行进一步菌种鉴定，采用16S RNA编码基因及热休克蛋白65（hsp65）编码基因方法，分析鉴定至菌种水平。将16S RNA编码基因及热休克蛋白65（hsp65）编码基因测序序列提交网站（https：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi）进行同源性比较确定菌种。

1.3.2 NTM肺病患者人口学特点及临床特征分析

NTM肺病患者纳入标准：（1）根据《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》[1]，确诊为NTM肺病患者；（2）对于多次痰或支气管灌洗液样本培养阳性且鉴定为同一菌种的只纳入首次资料进行分析。排除标准：（1）资料不完整者；（2）NTM定植者。记录NTM肺病患者的性别、年龄、居住地等人口学资料，分析人口学特点。记录患者吸烟史、合并症、临床症状、胸部影像学等临床资料，分析临床特征。

1.3.3 药物敏感试验测定

采用液基微孔板法进行14种抗菌药物的药物敏感性测定，判读标准参照药敏检测试剂盒说明书执行。不同药品的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）判读耐药的标准为：米诺环素：≥8 μg/mL；磺胺甲唑：≥80 μg/mL；多西环素：≥8 μg/mL；加替沙星：≥1 μg/mL；乙胺丁醇：≥2.5 μg/mL；阿奇霉素：≥16 μg/mL；妥布霉素：≥16 μg/mL；头孢西丁：≥80 pg/ml；利福平：≥6 μg/mL；利福布汀：≥2 μg/mL；利奈唑胺；≥32 μg/mL；莫西沙星：≥8 μg/mL；克拉霉素：≥16 μg/mL；阿米卡星：≥64 μg/mL。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0软件进行数据的统计学分析。平均年龄用±s表示，分类变量用例数及百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NTM分离率与菌种分布

分枝杆菌培养阳性菌株共3690株，全部进行菌种鉴定，去除重复株后，鉴定出NTM 302株，分离率为8.2%。包括8个菌种，其中胞内分枝杆菌225株（74.5%），占比最高，其后依次是脓肿分枝杆菌41株（13.6%）、堪萨斯分枝杆菌23株（7.6%）、鸟分枝杆菌8株（2.6%）、缓黄分枝杆菌2株（0.7%）、戈登分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌各1株（0.3%），见图1。

2.2 NTM肺病患者人口学特点

根据《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》，排除NTM定植患者65例，共237例患者诊断为NTM肺病，其中胞内分枝杆菌所致181例，脓肿分枝杆菌所致33例，堪萨斯分枝杆菌所致17例，鸟分枝杆菌所致6例。

237例NTM肺病患者最小年龄20岁，最大年龄89岁，平均年龄（62.5±13.6）岁，其中60岁以上老年人占比最高（57.8%）。男女性别比为1.14：1，地域分布主要在安徽中部地区（64.1%）。居住地构成包括城镇150例（63.3%），农村87例（36.7%）。感染胞内分枝杆菌和其他分枝杆菌肺病患者在性别、地域分布和城乡分布之间均差异无统计学意义（P＞0.05），而在年龄分布上具有统计学差异，胞内分枝杆菌肺病老年患者占比高于其他分枝杆菌肺病患者（χ2= 9.997，P=0.005），见表1。

2.3 NTM肺病患者临床特征

NTM肺病的临床症状无特异性，常表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、气喘、发热等；常有吸烟史、肺结核病史及合并支气管扩张症等；影像特点包括结节、多发空洞、薄壁空洞、支气管扩张等，见表2。进一步比较发现，胞内分枝杆菌肺病合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和气喘症状占比高于其他分枝杆菌肺病（χ2值分别为4.490和4.953，P值分别为0.034和0.026），而合并糖尿病和发热的占比低于其他分枝杆菌肺病（χ2值分别为4.490和4.953，P值分别为0.034和0.026）。

2.4 NTM耐药情况（表3）

对237株NTM进行药物敏感试验发现，NTM菌株对部分抗菌药物表现出高耐药率，如米诺环素、磺胺甲恶唑、多西环素的耐药率均超过90%；而阿米卡星、克拉霉素的耐药率均低于10%。不同菌种对不同抗菌药物的耐药率不一，如脓肿分枝杆菌对乙胺丁醇（97.0%）、利福平（97.0%）、利福布汀（60.6%）、加替沙星（90.9%）和莫西沙星（30.3%）的耐药率高于其他NTM；堪萨斯分枝杆菌对头孢西丁（100.0%）和妥布霉素（94.1%）的耐药率高于其他NTM；鸟分枝杆菌则对阿奇霉素（66.7%）和利奈唑胺（50.0%）有着更高的耐药率。

3 讨论

3.1 NTM分离率与菌种分布

安徽省位于我国华东长江三角洲地区，人口众多，地形地貌齐全，南北差异较大。NTM菌种分布存在明显的地域差异，因此，分析安徽地区的NTM肺病流行特点、临床特征及耐药情况对该地区NTM肺病防治策略的制定和调整具有重要意义。

2010年第五次全國结核病流行病学调查数据显示NTM分离率为22.9%[10]，各省市NTM分离率之间亦存在较大差别，云南省2009～2015年为1.27%～2.00%[11]，北京地区2003年的分离率为4.8%[12]，广东地区2018—2021年的分离率为28.01%～31.68%[13]。本研究中NTM的分离率为8.2%，地域因素可能是导致这些差异的主要原因。之前包训迪等[14]研究发现2015～2016年安徽省NTM的分离率为4.03%，本研究的分离率约是其2倍。近年来安徽省NTM分离率增加的原因尚不确切，可能与检验技术的提高、人群健康意识的增加、人口老龄化、免疫抑制药物和环境暴露增加有关。尽管NTM的分离率并不完全代表NTM病的患病率，但本地区分离率的增加至少提示现阶段该地区NTM病疫情可能被低估，需要相关部门给予足够的重视。

由于气候及地理的差异，我国各地区主要NTM菌种分布也存在不同。如广州地区优势菌种主要是脓肿分枝杆菌和鸟、胞内分枝杆菌[13， 15]，北京地区优势菌种是胞内分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌[12]，我国东部地区的优势菌种是胞内分枝杆菌[16]，西部地区的数据缺乏。本研究中占比最高的菌种仍为胞内分枝杆菌（74.5%），其次为脓肿分枝杆菌（13.6%）和堪萨斯分枝杆菌（7.6%），与2015-2016年我省报道的主要NTM菌种种类基本一致，说明近几年安徽地区NTM主要菌种未发生明显变化，对胞内和脓肿分枝杆菌的防治仍是预防和临床工作的重点。目前，关于NTM地区分布差异的原因尚未明确，仍需进一步开展大规模流行病学调查和相应机制的研究。本研究中除外重复株后共鉴定出NTM菌株302株，但根据指南[1]最终诊断NTM肺病患者237例，包括胞内、脓肿、堪萨斯和鸟分枝杆菌肺病。这提示患者呼吸道样本分离出NTM后，临床医师需要仔细鉴别是感染还是定植，以决定是否启动抗NTM治疗，以最大限度避免抗菌药物的暴露。

3.2 NTM肺病患者人口学特点

本研究中237例NTM肺病患者平均年龄（62.5±13.6）岁，其中60岁以上老年人占比最高（57.8%），与先前文献[12， 17]报道一致。男女性别比为1.14：1，主要在安徽中部地区（64.1%）。这提示安徽中部地区的60岁以上老年人NTM更加易感，在疫情防控中应重点关注。由于安徽省胞内分枝杆菌占绝对主导，因此本研究进一步比较了感染胞内分枝杆菌和其他分枝杆菌肺病患者的人口学资料特点，发现在性别、地域分布和城乡分布之间均差异无统计学意义

（P＞0.05），而在年龄分布上具有统计学差异，胞内分枝杆菌肺病老年患者占比高于其他分枝杆菌肺病患者（P＜0.05）。这提示临床上发现老年疑似分枝杆菌肺部感染的患者，除需常规考虑肺结核外，NTM肺病亦需警惕，尤其是胞内分枝杆菌感染。

3.3 NTM肺病患者临床特征

研究发现NTM肺病可表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、气喘、发热等[1， 18]，其影像特征包括肺结节、空洞、支气管扩张等[1， 19-20]。支气管扩张占比较高，且肺部空洞以多发和薄壁空洞最为常见，与先前报道一致[20]，往往显示出肺组织结构的严重损坏。NTM肺病临床症状及影像特点与肺结核相比无特异性，且抗酸染色亦阳性，无菌种鉴定结果的情况下， 可长期被误诊为肺结核。因此，快速准确鉴定NTM，对疾病的早期诊断、早期治疗、改善预后具有重要意义。与之前研究结论一致，NTM肺病多发生于结构性肺病的基础上，如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、肺结核、尘肺等[20]。进一步比较胞内分枝杆菌肺病和其他分枝杆菌肺病的临床特点发现：胞内分枝杆菌肺病合并COPD和气喘症状占比高于其他NTM肺病（P＜0.05）。研究表明COPD患者是其他慢性呼吸系统疾病（囊性纤维化除外）患者感染NTM风险的15.7倍[21]，且COPD感染NTM的死亡率比未感染者高1.43倍[22]，因此COPD患者需排查是否合并NTM感染。研究发现胞内分枝杆菌较其他分枝杆菌更易感染COPD患者，其发病机制尚不清楚，但至少提示安徽地区COPD患者合并胞内分枝杆菌感染的现象应引起足够的重视。本研究还发现胞内分枝杆菌肺病患者合并糖尿病的占比低于其他分枝杆菌肺病（P＜0.05）。糖尿病是一种多因素代谢疾病，可诱导氧化应激、炎症改变和免疫功能障碍[23]，研究发现2型糖尿病及相关并发症会显著增加NTM疾病的风险[24]，但尚缺乏NTM具体菌种与糖尿病相关性的研究。研究发现非胞内分枝杆菌肺病患者糖尿病占比高于胞内分枝杆菌肺病，且发热占比更高（P＜0.05）。但由于纳入研究的糖尿病患者的例数较少，是否是糖尿病患者更容易感染除胞内分枝杆菌外的其他NTM尚不能确定，而且具体菌种和糖尿病的相关性亦不明确，仍需扩大样本量收集更多资料进一步探索。

3.4 NTM耐药情况

由于NTM的细胞壁作用、生物转化、诱导耐药、外排泵、获得性靶基因突变等引起的多种耐药机制，其对于多种抗菌药物的耐药性较高[25-26]。选择合适的抗菌治疗方案对于NTM治疗至关重要，既有利于提高疗效，又能够减少抗菌药物的过度暴露。对237株NTM进行药物敏感试验发现，NTM菌株对部分抗菌药物表现出高耐药率，如米诺环素、磺胺甲唑、多西环素的耐药率均超过90%。不同菌种对不同抗菌药物的耐药率不一，胞内和鸟分枝杆菌对阿米卡星和克拉霉素的耐药率均较低，与既往报道结论一致[14， 27]。这提示对安徽地区鸟、胞内分枝杆菌肺病患者在没有取得药敏试验结果时，可考虑优先选用这两种药物进行治疗。临床上脓肿分枝杆菌感染较难治疗，这可能和其对抗菌药物的高耐药率相关[28]。研究发现脓肿分枝杆菌对乙胺丁醇、利福平、利福布汀、加替沙星高耐药，与罗佳等[29]报道一致，而克拉霉素、头孢西丁和利奈唑胺的耐药率远低于其报道，可能由于不同地区流行亚种不同，其耐药性差别较大[30]，本研究提示安徽地区脓肿分枝杆菌肺病的治疗可考虑选用上述三种药物。堪萨斯分枝杆菌未发现对克拉霉素、莫西沙星和利奈唑胺耐药，与既往报道相符[29，31]，且对其他多数抗菌药物敏感，支持临床上认为堪萨斯分枝杆菌肺病临床疗效及预后较好的结论[1， 32]。

本研究在一定程度上反映了安徽地区NTM的菌种分布特点，NTM病的临床特征和耐药情况，为该地区NTM病防控和临床治疗用药选择提供了参考，具有一定的实践指导价值。当然，本研究亦存在一定的不足之处。主要在于研究对象仅来源于安徽省一家专科医院，且纳入的病例数量有限，因此研究结果不能完全代表安徽省各地区NTM流行情况。此外，本研究缺乏后续随访资料，难以评价体外药敏试验结果与患者的实际治疗效果间的关系。这些问题都需要进行更深入的研究以进一步探讨。

综上所述，安徽地区NTM在流行、临床及耐药性上具有一定的区域特征。早期进行NTM菌种鉴定和耐药性分析，对该地区疾病防控及临床诊疗具有重要意义。

参 考 文 献

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