原发性干燥综合征合并血液系统受累的危险因素分析

陈 树, 陈 洁, 常 新, 武 剑

(苏州大学附属第一医院 风湿免疫科, 江苏 苏州, 215006)

原发性干燥综合征(pSS)是一种以主要累及泪腺和唾液腺等外分泌腺体为特征的自身免疫性疾病[1], 该病可出现呼吸系统、泌尿系统和血液系统等受累表现[2]。国内研究[3]指出, 10%～24%的患者存在血液系统损害。本研究分析pSS合并血液系统损害患者的临床特点，并探讨危险因素。临床工作中，医师可以采用临床预测模型来预测某种疾病的发生或预后状况的概率[4]。多因素逻辑回归(MLR)模型是目前最常用的临床预测模型之一。逻辑回归分析是一种线性数学模型，对复杂的非线性相互作用的建模效果不佳[5]。人工神经网络(ANN)模型是模拟真实人类神经元功能的数学模型，最早由BAXT G W等[6]用于诊断急性心肌梗死。ANN模型与传统的线性处理模型不同，其可以检测独立变量和因果变量之间复杂的非线性关系以及变量之间可能的相互作用。研究[7]表明，ANN预测模型的表现优于MLR预测模型，目前正在临床实践中进行更多的研究。本研究分析pSS合并血液系统损害患者的临床特征，并建立预测模型，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月—2021年9月在苏州大学附属第一医院风湿免疫科治疗的183例pSS患者的临床资料。纳入的患者符合2002年美国风湿病学会(ACR)发布的pSS分类标准[8]。排除标准: ① 同时合并其他自身免疫性疾病者; ② 同时合并血液系统疾病者; ③ 就诊时使用药物造成血液系统改变者; ④ 就诊时有感染、恶性肿瘤或处于妊娠期者; ⑤ 原发性脾机能亢进者; ⑥ 就诊时患有急性或慢性消化道出血者; ⑦ 临床资料不全者。血液系统损害标准如下。① 血红蛋白减少: 血红蛋白男性<120 g/L, 女性<110 g/L; 红细胞男性<4×1012/L, 女性<3.5×1012/L。② 白细胞减少: 白细胞<3.5×109/L; ③ 血小板减少: 外周血检查血小板计数<100×109/L。本研究中，有1项或1项以上血细胞减少者，可认为存在血液系统损害。腺体外器官受累的诊断标准: (1) 肝脏受累。① 丙氨酸转氨酶>50 U/L; ② 天门冬氨酸氨基转移酶>40 U/L; ③ 总胆红素>30 μmol/L, 直接胆红素>8 μmol/L; ④ 谷氨酰转肽酶(GGT)>54 U/L; ⑤ 碱性磷酸酶(ALP)>110 U/L。pSS患者的检测指标符合上述5项中的2项或2项以上即可确诊。(2) 肺部受累。患者肺部影像学检查显示纤维化、斑块渗出、蜂窝状或磨玻璃状阴影，排除肺部感染、慢性阻塞性肺疾病和先天性心脏病。(3) 肾脏受累。pSS患者有肾小管性或肾小球性肾炎。(4) 皮肤受累。患者出现雷诺现象、紫癜样皮疹或瘀血瘀斑等表现。(5) 眼干。患者有持续3个月以上的干眼症。(6) 口干。口腔干燥状况持续3个月以上。

1.2 方法

收集2组患者的临床资料。① 一般资料: 年龄、性别、病程等; ② 临床表现: 口干、眼干、猖獗龋齿、关节肿痛、低钾血症等，观察肝脏、肾脏、肺、皮肤黏膜受累情况。③ 实验室检查: 行血常规、尿常规、生化指标检测，红细胞沉降率(ESR), C反应蛋白(CRP), 免疫球蛋白[免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A (IgA)], 补体C3、C4, 抗SSA/Ro52kD抗体，抗SSA/Ro60kD抗体，抗SSB抗体等检查。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 2组一般资料比较

183例 pSS患者年龄15～85岁，平均(47.4±13.5)岁; 病程0.01～21年，平均(4.5±5.6)年。患者最常见表现为口干、眼干和关节肿痛，其次表现为低钾血症[39例(21.3%)]、肝脏受累[33例(18.0%)]、肺部受累[18例(9.8%)]、瘀点瘀斑[14例(7.6%)]、腮腺肿大[12例(6.5%)]、紫癜样皮疹[12例(6.5%)]和雷诺现象[11例(6.0%)]等。本研究将血液系统损害分为3种，包括血红蛋白下降、白细胞下降和血小板下降。为更准确地分析不同类型血液系统损害的相关因素，对以上3种类型患者分别进行分析。患者年龄、病程、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组临床表现和实验室指标比较

合并血红蛋白下降患者的血清白蛋白(Alb)水平、血清总胆固醇(TC)低于未合并血红蛋白下降患者, IgG、IgM、CRP和ESR均高于未合并血红蛋白下降患者，差异有统计学意义(P<0.05); 合并白细胞下降患者的关节痛占比、低钾血症占比和ESR水平、抗SSA/Ro52kD和抗SSA/Ro60kD抗体的阳性率与未合并白细胞下降患者比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其余因素比较，差异无统计学意义(P>0.05)。合并血小板下降患者口干、眼干、肺脏受累、肝脏受累、低钾血症、皮肤受累和C反应蛋白(CRP)、TG与未合并血小板下降患者比较，差异有统计学意义(P<0.05), 其余因素差异无统计学意义(P>0.05)。免疫血清学检测显示，合并血小板下降患者和未合并血小板下降患者的血清学检测指标比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 患者一般资料、临床表现及实验室检查指标比较

2.3 pSS合并血液系统损害的多因素Logistic回归分析

将比较后差异具有统计学意义的因素作为自变量，以是否合并血液系统受累为因变量，采用多因素Logistic回归分析探讨pSS合并血液系统损害的危险因素，排除混杂因素对实验结果的影响。结果表明，合并血小板下降的危险因素包括低钾血症、肝脏受累和皮肤受累(瘀点瘀斑、紫癜样皮疹和雷诺现象); 合并血红蛋白下降的危险因素包括低蛋白血症、高ESR和高IgM; 合并白细胞下降的相关因素包括抗SSA/Ro52kD抗体阳性、关节疼痛及低钾血症。见表2、表3、表4。

表2 pSS合并血红蛋白下降的多因素Logistic回归分析

表3 pSS合并血小板下降的多因素Logistic回归分析

表4 pSS合并白细胞下降的多因素Logistic回归分析

2.4 MLR模型及ANN模型的建立

多因素Logistic回归分析结果得出血液系统损害的危险因素，并建立了MLR模型。本研究以单变量逻辑分析筛选出的自变量为输入层数据，以是否发生血液系统受累为输出层，建立了ANN模型。研究人员使用MedCalc软件绘制了2个预测模型的ROC曲线，并通过比较ROC曲线下面积(AUC)和2个模型的基本参数(敏感度、特异度和约登指数)对模型预测效能进行评估(表5)。此外，应用Delong检验来比较2种预测模型的AUC差异。在预测合并血红蛋白下降的血液系统损害方面, 2种模型的AUC比较，差异有统计学意义(P<0.05)。在预测合并白细胞减少和合并血小板减少的血液系统损害方面, 2种模型的AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

表5 2个预测模型的不同参数比较

3 讨 论

干燥综合征是一种自身免疫性疾病，目前发病机制尚未明确[10]。既往研究[11-12]表明, 30%～40%的pSS患者会出现全身症状，且pSS合并血液系统损害的患者预后不佳。研究[13]发现，患者血液系统损害可表现为贫血、白细胞减少和血小板减少，有极少部分患者可表现为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、骨髓增生异常综合征(MDS)和恶性淋巴瘤等，与其余2类血液系统损害比较，出现血小板下降的pSS患者预后更差。

本研究中183例患者中，发生血液系统损害的患者109例(59.6%), 证明干燥综合征患者中血液系统损害发生率较高。尽管pSS患者白细胞减少，但其骨髓增生功能通常是正常的[14-15], 这表明患者可能存在针对粒细胞的自身抗体。本研究证明，抗SSA抗体阳性是pSS患者发生白细胞下降的相关因素, 66例白细胞下降患者中表现为淋巴细胞减少的患者最多，共41例。研究[16]提到，抗SSA抗体阳性的pSS患者的CD4+T淋巴细胞计数低于抗SSA抗体阴性患者。另有研究[17]提出, pSS患者血细胞表面的SSA抗体会引起针对血细胞的自身抗体的形成，通过抗体介导的补体依赖途径导致细胞溶解。

对于大多数患者而言，目前主要的治疗方法是对症治疗以改善干燥和疲劳症状来提高生活质量，但对于合并其他器官损伤的患者而言，使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗是必要的[18]。本研究认为，低钾血症是pSS患者合并血小板下降或血红蛋白下降的相关因素。31.3%的肾脏受累pSS患者有低钾血症, 29.49%患者确诊为肾小管酸中毒(RTA), 通常表现为远端肾小管酸中毒(dRTA)[19-20], 因远端肾小管上皮细胞H+离子泵衰竭，钾离子排出过多，尿钾大量流失，产生低钾血症[21]。既往研究[22-23]也提出，使用免疫抑制剂可能损伤肾小管功能，出现“隐匿性肾小管功能损害”，即患者肌酐正常或稍升高，但肾小管的重吸收或分泌功能已经出现异常，此时也可能出现低钾血症，所以本研究中患者出现低钾血症的实质是pSS病变累及肾小管后的表现。本研究认为，白蛋白偏低也是pSS患者合并血红蛋白下降的相关因素，因为血清白蛋白可反映患者的机体营养情况，过低表明患者存在营养不良问题，所以部分pSS患者出现血红蛋白下降可能是出现慢性营养不良性贫血，此时多为轻度贫血，而伴有自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的pSS患者更少见，贫血症状也更严重。

研究[24]发现, pSS继发的血小板减少在结缔组织病相关继发性血小板下降中居第2位，约占风湿科血小板减少患者的18.82%。目前尚未明确pSS患者血小板下降的发生机制，但认为血小板减少与骨髓造血功能异常、血小板破坏增加和血小板分布异常有关[25], 原发性胆汁性胆管炎(PBC)是pSS患者常见的一种共存的自身免疫性疾病, PBC早期表现为肝功能异常，后期部分患者发展为肝硬化、脾大，这时患者可出现血小板下降，这可能是pSS合并肝功能异常者更容易出现血小板减少的原因之一。血小板生成素(TPO)是调节巨核细胞发育和血小板生成最重要的生长因子，其主要由肝脏和肾脏合成[26]，本研究证实肝肾损伤是pSS患者合并血小板下降的相关因素, TPO可以通过结合细胞膜上的c-mpl受体传递信号[27], 从而促进巨核细胞的增殖和成熟，而抗c-pml抗体可以竞争TPO与细胞膜上c-mpl的结合，影响信号传递。研究[28-29]发现，包括SLE、pSS、系统性硬化症在内的自身免疫性疾病的患者都存在抗c-pml抗体，可以影响血小板的产生。受限于实验条件，本研究未能获得183例患者的抗血小板抗体阳性率，但既往研究证明，血小板相关抗体(PAIg)是导致血小板破坏的主要抗体，包括 PAIgG、PAIgM和PAIgA, 其中绝大多数为PAIgG。PAIg可以直接附着在巨核细胞上，阻止其增殖和成熟，或者导致骨髓中的血小板被破坏，导致血小板生成减少。

在临床工作中，如能在较早的阶段预测患者预后情况，诊疗工作会更加及时。敏感度和特异度是评价预测模型效能的关键指标，敏感度和特异度越高，模型的预测功能就越好,AUC越大，模型的预测准确性就越高。本研究展示了2种预测模型的ROC曲线。2种预测模型的AUC均大于0.7, 表明预测价值很高。就预测能力而言, ANN预测模型在预测血红蛋白下降方面与MLR预测模型一样出色，甚至预测效果更好，而2种预测模型在白细胞和血小板下降方面无差异。2种模型对合并白细胞下降的预测敏感度均优于90%, 但预测的特异度均较差。本研究是一个单中心样本量较小的研究，为了获得更加准确的预测模型，还需要开展多中心和更大样本量调查研究。

综上所述, pSS合并血液系统受累在临床上较为常见，患者初期常表现为乏力和免疫功能下降等症状，不及时就医可能危及生命。本研究比较pSS合并血液系统损害和不合并血液系统损害患者的临床表现、实验室检查结果和自身抗体特征等指标，筛选出了pSS合并血液系统损害的相关因素，包括皮肤、肝脏受累、低白蛋白血症、低钾血症、高IgM、高ESR和抗SSA抗体阳性，对于合并这类因素的患者，应密切监测其白细胞、血小板和血红蛋白情况，避免病情恶化。