基于数据挖掘的王成祥治疗肺间质纤维化用药规律研究

张战威 ，于会勇 ，郭雨菲 ，程锦涛 ，指导：王成祥

1.北京中医药大学第三临床医学院，北京 100029； 2.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029

肺间质纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是由多种原因引起的肺间质疾病，病变主要累及肺间质、肺泡上皮细胞及肺血管，临床表现以劳力性呼吸困难、干咳、气短等为主。PF可分为特发性肺间质纤维化和继发性肺间质纤维化，临床以前者多见[1]。中医学认为，本病乃肺气虚损、津液耗伤，进而形成气阴两虚，最终导致肺叶痿弱不用的一种慢性虚损性疾病[2-3]。目前，西医缺少治疗PF较为有效的方法，中医药可以针对不同辨证分型灵活地遣方组药，止咳化痰，益气养阴，标本兼顾[4]。

王成祥，北京中医药大学教授、主任医师，中华中医药学会肺系病分会副主委。本研究收集、整理王教授治疗PF的处方，采用数据挖掘方法进行分析，探讨王教授治疗本病的用药规律。

1 资料与方法

1.1 数据采集与筛选

收集并筛选2020年9月2日－2021年11月10日王教授于北京中医药大学第三附属医院专家诊室诊治的PF病案。纳入诊断为PF的病案，诊断标准参照《特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）》[5]；排除信息不全的病案。最终共收集处方203首。

1.2 数据录入与核对

利用Excel2020构建王教授治疗PF病案数据库，包括编号、患者姓名、性别、就诊时间、症状、舌脉、方药等。录入完成后由双人再次单独审核，保证数据准确无误。

1.3 数据规范化

参照2020年版《中华人民共和国药典》[6]、《中药学》[7]规范中药药名及性味归经。

1.4 数据分析

1.4.1 药物频次分析

应用SPSS Statistics 20.0软件对数据库中所用药物进行频次、频率等描述性分析。将每味药物的频次由大到小进行排列，导出“频次统计”结果，对药物的性味归经进行统计，并将其按照频次排列。

1.4.2 关联规则分析

使用SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法进行关联规则分析，设置支持度≥40%、置信度≥90%[8]。支持度为同时出现A药物和B药物的处方数占总处方数的比例，置信度为出现A药物又出现B药物的处方数占出现A药物处方数的比例。

1.4.3 聚类分析

对频次排名前25位的高频药物进行聚类分析，以二分类平方欧式距离作为度量标准，组间联接作为聚类方法。

2 结果

2.1 用药频次统计

对203首处方中涉及的所有药物进行频次统计分析，使用频次排名前40位的药物见表1。

表1 203首王成祥教授治疗PF处方的高频药物（前40位）

处方中共应用119味中药，每味药物使用1～164次，共计3 537次。使用频率≥50%的药物有清半夏、炙甘草、五味子、党参、茯苓、苦杏仁、干姜、黄芩、枇杷叶、麦冬、枳壳。

2.2 药物性味归经统计

王教授治疗PF的药物药性以温、寒、平为主；药味以辛、甘、苦为主；归经以肺经最多（69次、22.70%），其次为胃经、肝经、脾经、肾经、心经等。见表2～表4。

表2 王成祥教授治疗PF的119味药物药性分布

表3 王成祥教授治疗PF的119味药物药味分布

表4 王成祥教授治疗PF的119味药物归经分布

2.3 药物关联规则分析

使用SPSS Modeler 18.0对119味药物进行关联规则分析，设置支持度≥40%、置信度≥90%，共得到40对药物组合，其中2味药物组合9对，3味药物组合31对，见图1、表5。

图1 王成祥教授治疗PF常用药物关联（链接范围70～140）

表5 王成祥教授治疗PF常用药物组合（支持度≥40%，置信度≥90%）

2.4 药物系统聚类分析

对频次前25位的高频药物进行系统聚类分析，见图2。图中纵坐标代表各种高频药物，横坐标代表药物距离，距离越短代表2种药物的共性越大，聚类共得出8组核心药物，见表6。

图2 王成祥教授治疗PF药物系统聚类树状图（前25位）

表6 王成祥教授治疗PF核心药物组成及功效

3 讨论

PF属中医学“肺痿”“肺痹”“喘证”等范畴[9]，多因患者素体本虚，复感外邪，或饮食情志失常，邪气积于体内，进而肺肾亏虚，痰瘀互阻，导致肺络受损，肺痿不用而形成间质性肺疾病[10]。“肺痿”首见于《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病”，《素问·玉机真脏论篇》指出“肺痹”来由“风寒客于人，使人毫毛毕直，皮肤闭而为热，当是之时，可汗而发也，或痹不仁肿痛，当是之时，可汤熨及火灸刺而去之，弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气”，表明肺痹乃外邪内客于肺而成，其气短、喘咳的症状与PF相符。王教授认为，本病病位在肺、肾二脏，病机为本虚标实，以肺气亏虚为本，以痰、瘀、热等病理因素互结为标。患者久病肺气不足，难以化津，津聚成痰；肺气亏虚，气不行血，瘀血内生；痰瘀互结，久而化热，灼伤肺络，使肺气更虚，最终形成气阴两虚[11]。气阴本就亏虚，又有痰、瘀、热客于肺脏，多种因素相互影响，错综复杂，最终导致肺失宣发肃降而发为本病。治当以益气养阴、清热化痰、活血化瘀为法。

通过PF用药频率可见，王教授善用清半夏、炙甘草、茯苓、苦杏仁、枇杷叶等止咳化痰平喘，常辅以五味子、党参、麦冬、桑白皮等滋阴润肺，并加入黄芩、黄连清热化痰，红景天、赤芍活血化瘀，在调理气机升降方面加入枳壳、陈皮、桔梗、紫苏梗等。诸药共用，益气养阴，本虚得补，清热化痰活血，标实得祛。此外，王教授善用虫类血肉有情之品，善于走窜，具有搜风通络、活血化瘀之功[12]。风邪善行数变，易兼其他邪气共同侵入体内，故常加蝉蜕、全蝎等虫类药搜风通络止痉，促使邪气外出，肺络得以通顺。

从药物性味归经分析而言，王教授治疗PF使用温、寒性药物频率最高。由于本病病机为素体固虚，又受外邪侵袭，常为风邪犯肺，或夹寒邪或夹热邪，风寒则临证以咳嗽痰白、鼻流清涕、舌淡苔白、脉浮紧等为主，用药以温热药物居多；风热则临证以咳嗽痰黄、咽干口渴、舌红苔薄黄、脉浮数等为主，用药以寒凉药物居多。五味中辛味、甘味、苦味药物频率最高，辛味药物能行、能散，善于解表散风通络；甘味药物能补、能缓，可补肺健脾益肾；苦味药物能燥、能坚，能够清热化痰降气。归经以肺经、胃经、肝经、脾经、肾经为主，《素问·咳论篇》有“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”，本病病位虽在肺，亦与肝、脾、肾相关。久病及肾，肾虚失纳可令肺失宣降，肺为贮痰之器，脾为生痰之源，理气化痰之功又与脾胃密不可分，同时肝主疏泄，调节气机，气机通畅则痰得以消。

关联分析显示，王教授治疗PF常用药物组合为麦冬、党参、五味子，此为生脉散之意，阴虚则肺失润降，患者咳而气喘，故用其滋阴生津润肺。生脉散出自《医学启源》：“麦门冬……治肺中伏火，脉气欲绝，加五味子，人参二味，为生脉散，补肺中元气不足，须用之”，本方常用于治疗因久咳伤肺气阴两虚而致的自汗、气短等症状。陈皮、清半夏理气健脾化痰，痰消气顺则咳止而喘平，取二陈汤之意。二陈汤出自《太平惠民和剂局方》，具有燥湿化痰、健脾理气作用。枇杷叶、苦杏仁、干姜止咳降气，王教授认为，枇杷叶与苦杏仁的作用机制均为中枢性止咳，止咳效力强；黄连、炙甘草、干姜调理寒热，平衡诸药；全蝎、蝉蜕为虫类药物，可搜风活络止痉。

通过聚类分析得到8组核心药物。①紫苏子、葶苈子。紫苏子降气化痰、止咳平喘，葶苈子泻肺平喘、行水消肿，二者在降气祛邪方面具有协同作用，肺为华盖，此二药可共同打开上焦之气机，使肺气调畅，一身之气得以运转，充分发挥肺的治节功能[13]。②白术、桂枝、红景天。白术补气健脾、燥湿利水，桂枝温通经脉、助阳化气，红景天益气活血、通脉平喘，桂枝与白术相配伍，一温一健，可温阳化痰、健脾助运，此乃温阳健脾常用组合[14]。红景天是治疗PF的常用药物，可补虚通络而治疗瘀阻肺络[15]。网络药理学研究表明，红景天的有效成分红景天苷可通过调节靶点而发挥“清肺热，治脉病”之功[16]；《本草纲目》有“红景天，本经上品，祛邪恶气，补诸不足”。③蝉蜕、全蝎。蝉蜕疏散风热、熄风止痉，全蝎熄风镇痉、通络止痛，此二味为虫类药，性善走窜，合用后熄风止痉通络之效佳。药理研究显示，蝉蜕等虫类药具有镇咳祛痰平喘、抗惊厥、镇静止痛等作用[17]。④赤芍、细辛、桑白皮、桔梗。赤芍清热凉血、散瘀止痛，细辛解表散寒、祛风止痛，桑白皮泻肺平喘、利水消肿，桔梗宣肺祛痰利咽。赤芍凉血活血止痛，细辛解表祛风止痛，二者相辅相成。桑白皮性寒，止咳作用明显，辅以桔梗更助宣肺降气之功[18]。⑤党参、麦冬、五味子、茯苓。党参补脾益肺、养血生津，麦冬养阴润肺、益胃生津，五味子收敛固涩、益气生津，茯苓利水渗湿健脾。党参、麦冬、五味子乃生脉散之意，可养阴润肺生津，配伍茯苓健脾补气。⑥陈皮、蒲公英、枳壳。陈皮理气健脾、燥湿化痰，蒲公英清热解毒、消肿散结，枳壳理气宽中、行滞消胀，陈皮搭配枳壳理气之功倍增，加蒲公英更添散结之力。研究表明，蒲公英具有抗炎、抑菌、抗氧化等作用[19]，适量配伍可助解毒散结。⑦清半夏、炙甘草。清半夏燥湿化痰、降逆止呕，炙甘草补脾益气、调和诸药。⑧苦杏仁、干姜、枇杷叶、黄连、黄芩。苦杏仁降气止咳平喘，干姜温中散寒、温肺化饮，枇杷叶清肺止咳、降逆止呕，黄连、黄芩清热燥湿，泻火解毒。苦杏仁与枇杷叶联用止咳清肺平喘效果显著。干姜、黄连、黄芩为半夏泻心汤之意，寒热并用，使诸药药性调和。

综上，王教授治疗PF采用清热理气化痰治标，益气养阴润肺治本，使用以红景天为主的活血药祛瘀通络，同时发挥蝉蜕、全蝎等虫类药搜风止痉之功[20]。王教授善于根据临床变化加入紫苏子-葶苈子、苦杏仁-枇杷叶等辨证施药，既病防变。本研究分析了王教授治疗PF的用药规律与组方思路，为治疗PF提供参考，也为今后相关研究提供理论依据及数据支持。但本研究纳入处方有限，尚需在临床实践中验证与探索。