放化疗分别联合内镜下射频消融和支架置入治疗晩期食管癌的疗效及对生存时间和并发症的影响

金燕，白改艳，商博鑫，郭雪艳

陕西省人民医院消化内科，陕西 西安 710068

食管癌为发病率仅次于胃癌的第二大消化恶性肿瘤，统计数据显示我国为食管癌发病率和死亡率较高的地区之一[1]。食管癌的发生与饮食习惯、遗传等因素相关，其早期临床症状隐匿且缺乏特异性，故临床绝大多数确诊患者疾病已进展为中晚期，食管癌切除术为食管癌常用手术方案，但手术的最佳时机为早期，中晚期患者手术效果不佳，病死率和复发率和术后患者吞咽功能改善效果均不够理想[2]。中晚期常采用以抑制肿瘤组织生长、改善吞咽功能为主要目的的综合治疗，放化疗为临床常用的根治术替代疗法，可用于治疗晚期恶性肿瘤，对控制肿瘤进展有一定疗效[3]。支架置入可通过将狭窄部位撑开改善病变部位梗阻状况，既往常用于治疗食管癌、化学烧伤等多种因素导致的食管狭窄，可有效扩张狭窄段食管，但支架可阻碍食管括约肌正常收缩，影响食管功能，对肿瘤的生长也并无抑制作用，存在较高复发风险[4]。内镜下射频消融可使食管肿瘤凝固坏死，不仅可抑制局部肿瘤生长，还可缓解食管狭窄[5]。本研究旨在探讨食管癌患者在常规放化疗的基础上加用内镜下射频消融或支架置入治疗的临床疗效和安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月至2019年7月期间于陕西省人民医院消化内科接受治疗的148例晚期食管癌患者为研究对象。纳入标准：(1)符合中国食管癌放射治疗指南(2021年版)发布的晚期食管癌诊断标准[6]；(2)患者及家属充分了解研究内容、注意事项及风险，自愿签署知情同意书。排除标准：(1)诊断为转移性食管癌等非原发性食管癌者；(2)既往食管手术史；(3)合并多器官功能衰竭、免疫系统疾病者；(4)食管癌合并穿孔患者；(5)参与研究前接受其他手术治疗者。应用简单随机化法将患者分为支架组和射频消融组，每组74例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组患者的临床资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[±s,n(%)]

表1 两组患者的临床资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[±s,n(%)]

1.2 治疗方法(1)放疗方案：将放疗区域分为两个区域，分别为食管区和其余区域，放疗起始前先采用影像学手段如CT确定目标癌灶位置及分界，勾画放疗靶区、放射范围及为目标癌灶分界线向上下方向外扩宽4 cm处，向左右和前后方向外扩1 cm，食管区和锁骨上区的射线参数均为60 Co，其中食管区为6 MV及10 MV X线，其余区域采用6MV及4 MV X线，放射剂量为95%PTV Dt(57±3)Gy/27 f～30 f(2 Gy/f)。(2)化疗方案：采用TP化疗方案，具体药物剂量为：氟尿嘧啶(药物制备厂家：海南卓泰制药有限公司；国药准字H20051627)600 mg/(m2·d)，给药时间为d1～d3；顺铂(药物制备厂家：齐鲁制药(海南)有限公司；国药准字H20073652)25 mg/(m2·d)，给药时间为d1～d3，28 d为一个周期，共治疗4个周期。支架组患者均在胃镜引导下放置，时间为在放化疗起始前2周。具体操作方法：支架置入前应先采用影像学手段，胸部CT或上消化道钡餐透视，确定食管狭窄位置及长度。口服麻醉药物，含服10 min后将麻醉药物咽下，胃镜下将导丝越过病变狭窄部位后根据位置放置南京微创的支架。射频消融组患者在行放化疗前给予内镜下射频消融治疗，在内镜直视下将射频电极导管插入活检孔，保证射频电极导管的顶端伸出内镜活检孔1 cm以上，射频电极接触病灶后开启开关，参数：功率=30～35 W，治疗时间为20 s，射频次数为10次，具体参数应根据患者肿瘤大小、范围及浸润程度等进行调整。

1.3 观察指标与评价(检测)方法(1)临床疗效：治疗后6个月，依据世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效评价标准[7]评价两组患者的疗效。疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)四个等级，CR，可测量的食管癌病灶消失且消失时间≥4周；PR，食管癌病灶的最大直径与垂直横径的乘积缩小＞50%；SD，介于PR和PD之间；PD，食管癌的所有病灶大直径与垂直横径的乘积增大＞25%，或出现新病灶；缓解率=(CR+PR)/总例数。(2)肿瘤标志物：于治疗前后抽取两组患者静脉血液2 mL，离心后(转速：2 500 r/min；时间：20 min)提取上层清液，采用电化学发光法(仪器信息：品牌：兰力科；型号：LK5100型)检测细胞角蛋白片段19抗原21-1(Cyfra21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC-Ag)水平。(3)吞咽功能：治疗后6个月，采用标准吞咽功能评定量表(SSA)评估，先从患者的意识、咽部反射等初步评价患者吞咽功能，再嘱患者先后饮5 mL和60 mL的水观察患者吞咽功能，分值为18～46分，其得分与患者的吞咽功能呈负相关[8]。(4)生活质量：治疗后6个月，选取癌症患者生命质量测定量表体系之食管癌量表(QLICP-ES)评估，该量表包含癌症共性模块和食管癌特异性模块两个部分，分别包含41、19个项目，每个项目记为1～5分，部分项目为反向计分，得分与患者生活质量呈负相关[9]。(5)生存时间：随访2年，比较两组患者的生存时间。(6)并发症：比较两组患者的并发症发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS20.0软件分析处理数据。计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料采用单变量K-S检验符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较治疗后6个月，射频消融组患者的缓解率为66.22%，明显高于支架组的45.95%，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。治疗后6个月时，射频消融组死亡4例，支架组死亡7例，射频消融组患者治疗后6个月的生存率94.59%(70/74)，与支架组的90.54%(67/74)比较差异无统计学意义(χ2=0.666，P=0.415)。

表2 两组患者的临床疗效比较[例(%)]Table 2 Comparison of clini cal efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较与治疗前比较，治疗后6个月，两组患者的Cyfra21-1、SCC-Ag均降低，且射频消融组患者的Cyfra21-1、SCC-Ag明显低于相同时间支架组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较(±s)Table 3 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

表3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较(±s)Table 3 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。两组患者治疗前均74例，射频消融组治疗后6个月余70例，支架组治疗后6个月余67例。Note:Compared with the value in the same group before treatment,a P＜0.05.There were 74 cases in both groups before treatment,and there were 70 cases in radiofrequency ablation group and 67 cases in stent group at 6 months after treatment.

2.3 两组患者治疗前后吞咽功能与生活质量比较治疗后6个月，两组患者的SSA和QLICP-ES各维度得分均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但两组患者相同时间SSA和QLICP-ES各维度得分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的吞咽功能与生活质量评分比较(±s，分)Table 4 Comparison of swallowing function and quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 两组患者治疗前后的吞咽功能与生活质量评分比较(±s，分)Table 4 Comparison of swallowing function and quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。两组患者治疗前均74例，射频消融组治疗后6个月余70例，支架组治疗后6个月余67例。Note:Compared with the value in the same group before treatment,a P＜0.05.There were 74 cases in both groups before treatment,and there were 70 cases in radiofrequency ablation group and 67 cases in stent group at 6 months after treatment.

2.4 两组患者的生存时间比较随访2年期间，射频消融组中位生存时间21个月，明显高于支架组的16个月，Kaplan-Meier分析显示其差异有统计学意义(Log rank P=0.042)。

2.5 两组患者的并发症比较射频消融组有3例发生术后食管血肿，并发症总发生率为4.05%，支架组有4例发生胸骨后疼痛，并发症总发生率为5.41%，两组患者并发症总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.150，P=0.699)。

3 讨论

有关流行病学统计研究显示，食管癌的死亡率位居恶性肿瘤类第六位，且早期无明显症状，晚期临床表现也多为呛咳、哽噎等非特异性症状，多数患者确诊时已发展至晚期，癌灶浸润程度较深且通常伴有转移与食管腔内梗阻[10]。由于晚期食管癌梗阻患者吞咽功能及营养摄入受到严重影响，故晚期食管癌治疗方案应以控制肿瘤进展、缓解食管梗阻、延长患者生存时间为主要目标。

放化疗在晚期食管癌治疗中的应用效果已获得临床共识，常用化疗药物中，氟尿嘧啶可通过下调抑制肿瘤凋亡相关基因的表达促进肿瘤细胞凋亡，顺铂则可通过与食管癌DNA结合从而阻断其复制过程[11]。此外放疗可利用放射线的能量促使肿瘤细胞基因重构从而影响食管癌细胞生物学活性，阻止肿瘤细胞增殖与分化，均可对食管癌病灶缩小产生积极影响。本研究结果显示，射频消融组相较于支架组，有效率更高，生存时间明显长于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。与董培雯等[12]研究结果类似，均提示放化疗联合内镜下射频消融控制晚期食管癌肿瘤进展的效果突出。分析其原因为，内镜下通过射频治疗通过低频震动产生局部高温，反复能量刺激下，使食管癌组织坏死、萎缩，在消除食管腔内梗阻的同时，还能获得良好抗肿瘤效果，与单纯置入支架借助外力撑开管腔相比，前者更利于延长患者生存期。本研究结果还发现两组短期生存率无差异，可能与研究样本量不足有关。

食管癌患者检测的常见肿瘤标志物中，Cyfra21-1为恶性肿瘤细胞分化、增殖过程中的代谢产物，当食管肿瘤生长、增殖时Cyfra21-1被激活并释放于血清，故Cyfra21-1可反映食管癌发展情况[13]。而SCC-Ag主要为鳞癌细胞胞浆分泌表达，仅表达于恶性肿瘤细胞中并扩散至血液[14]。本研究结果显示，经治疗后射频消融组的Cyfra21-1和SCC-Ag下降幅度均高于支架组，差异有统计学意义(P＜0.05)，这表明放化疗联合内镜下射频消融可有效控制晚期食管癌患者的血清肿瘤标志物表达水平。分析其原因为，两种联合疗法均可通过放化疗抑制食管恶性肿瘤细胞的增殖分化从而下调患者Cyfra21-1和SCC-Ag表达，但内镜下射频消融可通过射频能量产生热能，而高温热能可促使局部食管癌组织细胞固缩从而降低食管癌细胞生物学活性，肿瘤细胞凋亡多于增殖，病灶呈现停止生长或萎缩趋势，细胞合成Cyfra21-1和SCC-Ag的机制得以受阻。

随着食管癌进展，肿瘤细胞侵袭食管壁将导致食管管壁僵硬，食管蠕动功能可能出现进行性下降，且局部食管上皮恶性增生，向内凸起导致管腔狭窄影响患者的正常吞咽功能[15]。此外，放疗副作用还可导致食管腔充血水肿，将进一步阻碍晚期食管癌患者正常进食，严重影响其营养摄入。本研究结果显示，治疗后，两组患者的SSA和QLICP-ES得分下降幅度比较差异无统计学意义(P＞0.05)，这表明放化疗联合支架置入和内镜下射频消融均可改善患者吞咽功能，分析其原因为放化疗和内镜下射频消融均可通过促进食管癌细胞凋亡，以达到改善管腔狭窄、解除食管痉挛的目的。而支架多为钛镍合金编织而成，收缩后可顺利置入食管病变处，体温即可使其扩张，则可借助持续施加机械力撑开狭窄食管腔改善患者吞咽功能，故两组均可有效改善患者吞咽功能及生活质量。本研究结果还提示两组不良反应总发生率差异无统计学意义，这表明两组治疗方式安全性均属良好。

综上所述，放化疗结合内镜下射频消融可有效抑制食管癌晚期患者肿瘤增长，下调Cyfra21-1和SCC-Ag表达，延长患者生存时间，改善患者吞咽功能。