干燥综合征相关的小纤维神经病研究进展

徐礼英, 张佳玉, 王尔鹏, 刘雨鑫, 袁超

1.南方医科大学南方医院,2.南方医科大学,广东 广州 510510

干燥综合征(Sjogren′s syndrome,SS)是一种全身性自身免疫性疾病,特征是外分泌腺如唾液腺和泪腺的淋巴细胞浸润,分泌功能显著丧失,导致口干和干眼[1],估计患病率为0.3‰～1‰,有明显女性倾向(9 ∶1)[2]。此外,30%～50%的患者会出现全身并发症[3],可累及肺、肾、消化系统、神经系统等[2]。其中神经系统症状分为中枢神经系统症状和周围神经系统症状,5%～20%的干燥综合征患者有周围神经系统表现,其中最常见的是小纤维感觉神经病(small fiber neuropathy,SFN) 和轴突感觉运动性多发性神经病[4]。在40%～80%的原发性干燥综合征合并小纤维神经病患者中,神经性症状先于干燥综合征出现[5-8]。患者可能会因为灼痛、自主神经功能障碍等神经症状就诊,可以将SS与SFN联系起来,帮助患者尽早进行SS的诊断和治疗。本文对SS相关的SFN研究进展进行综述,包括疾病的病理基础和可能的分子生物学机制、临床症状、诊断和治疗方法,为SS相关的SFN临床诊疗提供参考。

1 SS合并SFN的发病机制

SS是自身免疫病,引起SFN的具体机制尚不清楚。目前的研究假说认为在SS中SFN的发病与很多因素如自身抗体[7, 9-11]、补体消耗[4]、代谢紊乱[10]、免疫细胞的调节[12-13]等有关。

1.1 自身抗体

针对神经节神经元的自身抗体有多种,包括ANA、抗SSA和抗SSB等自身抗体可能导致轴突和小神经纤维的结节和结间区功能障碍[9],但在单纯SFN和混合SFN中,除了抗Ro60在单纯SFN中更低,其他免疫学特征没有差异[7]。抗G蛋白偶联受体(g protein-coupled receptor,GPCR)自身抗体能够结合细胞受体,并激活或抑制通常由内源性配体触发的细胞内信号通路[10]。这条信号通路上涉及胆碱受体,而针对神经节细胞乙酰胆碱受体的自身抗体,作用于乙酰胆碱受体后,会引起自主神经功能障碍[11]。动物实验表明,人类M3型胆碱能受体的抗体,在干燥综合征外分泌组织分泌功能丧失中起作用。这种自身免疫可能会导致SS患者的自主神经和肠道神经病变,胃排空延迟,以及振动感觉降低,对胆碱能刺激的微血管反应受损,主要腺体(唾液腺)胆碱能功能障碍,胆碱能抗炎通路可以抑制结缔组织疾病的促炎因子的释放,对免疫调节有影响[14-15]。

1.2 其他原因

类风湿因子和高丙球蛋白血症等多克隆B细胞慢性激活标志物、C4血清低水平、血管炎等都可能是潜在致病原因[6,16]。淋巴细胞渗入导致背根神经节受损,血管周围炎性渗出[13, 17]。在1例患有系统性红斑狼疮以及SS的女性患者中并发了SFN,经角膜共聚焦显微镜检查发现有角膜树突状上皮细胞的聚集,在免疫治疗后密度减少,局部炎症可导致角膜树突状上皮细胞的成熟与激活,激活后通常呈簇状分布且密度较高,或许可作为标志物进行检测[18]。 SFN患者检测一般都是神经密度减少,但是在用超声检测时发现腓肠神经横截面积增大,轴浆流障碍和钠通道功能障碍可能引起横截面积增大[19-20]。

2 SS-SFN的临床特点

2.1 躯体症状

包括慢性疼痛、感觉异常、超敏、痛觉过敏[4]、痛觉减退、麻木、神经性疼痛[21]。神经性疼痛特征是灼热、瘙痒、刺痛[22]。疼痛或感觉障碍从白天到晚上可能会加重,这一现象一方面与疲劳和心理或认知因素的影响有关,另一方面与内分泌因素有关,特别是涉及皮质醇和褪黑素的昼夜变化[23]。

2.2 自主神经功能障碍相关症状

包括眼睛和口腔干燥、异常出汗、胃肠动力和膀胱控制改变、心率变异性异常,以及立位问题(低血压和心动过速),红斑性肢痛、非绝经后潮热、便秘和多汗症等[21-22]。此外,SS-SPN有两种分布方式:一种是常见的、长度依赖的或“袜子手套”模式,累及四肢、躯干和面部的不对称和/或近端症状;另一种是非长度依赖的模式,症状呈片状、不对称分布[21,24]。

3 临床检查和诊断

关于SS的诊断有:2002年美欧修订的SS国际分类标准(AECG标准);2016年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的pSS分类标准;中国医药指南里2020版的《原发性干燥综合征诊疗规范》。SFN诊断的金标准是皮肤活检中表皮内神经纤维密度(intraepidermal nerve fiber density,IENFD)的降低。在诊断小纤维神经病时,首先应通过神经传导的结果来排除大纤维的损伤。一些常用的基础检查有定量感觉测试(quantitative sensory testing,QST)、神经传导检查、体感诱发电位、量表等。SFN分为单纯SFN和混合SFN。单纯SFN的神经传导功能是正常的,不累及大纤维;混合SFN是在单纯SFN的诊断基础上,神经传导功能有异常,混合大纤维的损伤[25]。

3.1 Besta标准

当下列检查中至少有两项异常时,SS患者被诊断为合并SFN:①小纤维损害的临床症状(针刺和热感觉丧失和/或痛觉过敏,其分布与周围神经病(长度或非长度依赖性神经病)一致;②定量感觉测试评估足部温阈值和/或冷阈值异常;③小腿远端IENFD降低。

在以下情况下排除SFN:①任何大纤维损伤的迹象(轻触和/或振动和/或本体感觉丧失和/或缺乏深肌腱反射);②任何运动纤维损伤的迹象(肌肉萎缩和/或虚弱);感觉运动神经传导有任何异常[26]。

3.2 NeURODIAB标准

①疑似:细小纤维损伤的长度依赖性症状和/或临床体征;②诊断:①+正常的腓肠神经传导速度(nerve conduction velocity,NCV);③确诊:②+踝关节的IENFD减少和/或足部异常的QST温度阈值[27-28]。

3.3 皮肤活检

在小腿远端(外踝上方10 cm)和大腿近端外侧(髂前上棘下方15 cm)用3 mm打孔器进行皮肤活检。在用蛋白基因产物9.5的多克隆抗体免疫荧光技术显示轴突后,在冰冻切片上进行IENFD评估(纤维数量除以表皮表面长度)[6]。IENFD通常在大腿近端保持在正常范围,直到腿部远端发生进展性IENF丢失,IENFD在大腿近端和小腿远端神经的丢失呈非长度依赖性[25]。与之相比,在特发性小纤维神经病变中,临床表现通常不依赖于长度,但组织学结果依赖于长度[24],而且疼痛强度和焦虑评分更高[29]。通常是基于皮肤活检和/或QST结果的线索来诊断SS-SFN,结合临床体征和异常QST和/或IENFD可以可靠地诊断SFN[30]。

3.4 角膜共聚焦显微镜和周围神经超声

角膜共聚焦显微镜:可以在角膜中发现SFN,显示出小纤维密度降低或形态改变[29]。周围神经超声:SFN患者的超声表现为腓肠神经增大,在相关的痛性感觉神经病中,超声测出的腓肠神经横截面积与IENFD呈正相关,在IENFD正常的患者中,如果测到腓肠神经横截面积的增加,会提示小纤维神经受累[19]。

4 SS-SFN的治疗

根据中国医药指南里2020版的《原发性干燥综合征诊疗规范》,存在SS合并周围神经受累时,可采用激素和免疫抑制剂治疗,同时联合维生素B1、维生素B12、金纳多等对症治疗[31]。

4.1 免疫抑制治疗

一般采用激素和免疫抑制剂,最常使用皮质类固醇和静脉注射环磷酰胺,指南建议利妥昔单抗用于SS的全身性表现,包括周围神经病变[32]。

4.2 对症治疗

在治疗神经性疼痛时,以抗抑郁药、抗癫痫药为基础,联合加巴喷丁、普瑞巴林、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药等治疗。病情严重情况下,需要用阿片药物、抗惊厥药、静脉注射免疫球蛋白、B族维生素、金纳多等。在有感觉性神经病时,更加考虑使用静脉注射免疫球蛋白治疗[4,33]。初步证据表明,免疫球蛋白对与SS-SFN患者有长期益处,但关于SFN初始和维持治疗中免疫球蛋白的最佳剂量,仍然需要大型对照试验来确定[4]。

4.3 神经活性类固醇

神经活性类固醇(孕酮、四氢孕酮、睾酮、17β-雌二醇等)是周围神经功能的关键生理调节因子,对包括神经病理性疼痛在内的几种周围神经病的症状具有保护作用[30]。

5 与SS-SFN相关的其他疾病

在SS合并周围感觉神经病中,除去小纤维神经病变外,一些很少见的症状也会出现在SS诊断前,例如三叉神经营养综合征,有面部皮肤刺痛、麻木,流涎,吞咽困难等[34]。焦虑、抑郁或其他心理社会问题,可能会增加对疼痛的感知[29]。

红斑性肢痛症是一种罕见的疾病,其特征是四肢出现红斑、发热和阵发性灼痛,降温后缓解,升温时加重,可继发于SS。原发性红斑性肢痛症与产生SFN的SCN9A突变有关,SFN引起的血管扩张和血流增加从而引起红斑,而SS也会继发SFN[35-36]。

体位性心动过速综合征是站立时过度心动过速和立位不耐受为特征的疾病,而SFN患者主要在下肢有交感神经丧失。该类患者主要为女性,自身抗体的检出率很高,并有更高的自身免疫性疾病患病率,SS与体位性心动过速综合征之间的关系还有待研究[17]。

6 结语

SS引起SFN的具体致病机制尚不清楚,其中的神经免疫相关的机制还有待研究。SS-SFN诊断的金标准依然是皮损组织病理活检。但皮损活检作为有创检查,不可避免会有相关并发症。因此,需创建更高效的诊断流程,有效地与无创检查的结果结合,以减少对患者的损伤。治疗上,目前最常用的方法是静脉注射免疫球蛋白。但该方法仍然需要大型对照试验来确定初始和维持治疗中免疫球蛋白的最佳剂量。SS-SFN与一些其他的自身免疫性疾病相关的神经病变有某些相似的发病机制,或者类似的疾病症状,因此,要求在临床上需进行鉴别诊断,对不同患者进行针对性治疗。