中医药治疗膜性肾病的研究进展*

郑志森 许正锦

膜性肾病(Membranous nephropathy,MN) 是肾病综合征的常见病理类型之一,临床上多数患者以肾病综合征起病,其中30%～40%的患者存在持续膜性肾病,此病发病机制复杂多样,诊断有赖于肾组织活检,且部分患者预后较差,约50%的MN患者病情进展会出现肾功能损伤,进一步恶化导致终末期肾病(End stage renal disease,ESRD)[1]。所以,膜性肾病的早发现、早诊断、早治疗,可以延缓疾病进展,大大改善疾病的预后。

西医对于膜性肾病的治疗,2021 KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南[2]提出以利妥昔单抗或环磷酰胺与糖皮质激素交替治疗,以及以钙调神经蛋白抑制剂为基础的治疗,但根据早期的临床观察,该用药方案出现药物不良反应较多,存在容易复发的缺点,需要患者反复更换方案,有赖于患者的依从性,同时也对患者经济条件有一定要求。

相比于西医,中医药治疗膜性肾病优势在于个体化辨证论治,不仅能有效治疗疾病,而且可明显减轻患者临床表现,且不易复发。《特发性膜性肾病中医临床实践指南(2021)》[3]提到,对于低危特发性膜性肾病(IMN)患者,单用中药3～12个月,可获得较好的完全缓解率和总体缓解率;同时中医药联合西医方案治疗中高危IMN 患者,可进一步提高疗效、改善肾功能恶化,降低免疫抑制剂及激素等药物的不良作用。因此,以中医药为主或中西药结合手段治疗膜性肾病在临床上得到广泛应用,现将近年来的相关进展综合如下。

1 膜性肾病的病因病机认识

目前中医对于膜性肾病并无相应的文献记载,但根据其临床表现可将其归为“水肿、尿浊”等范畴,《灵枢·水胀》描述“水始起也,目窠上微肿,如新卧起之状,其颈脉动,时咳,阴股间寒,足胫肿,腹乃大,其水已成矣。以手按其腹,随手而起,如裹水之状,此其候也”,其关于水肿的描述与膜性肾病临床表现大致相同。根据目前中医文献研究,可知膜性肾病的总病机为本虚标实,本虚以脾肾亏虚为主,疾病进展会出现气阴两虚;标实则以血瘀、湿浊、风邪、痰浊、热毒为主[4]。

1.1 本虚标实 以虚为主脾运化水饮,输布津液,《素问·至真要大论》所述:“诸湿胀满,皆属于脾”,脾气亏虚则可见水湿痰饮等病理产物,湿邪流注,泛溢肌表,可见肢体浮肿。《素问·六元正纪大论》有云:“湿胜则濡泄,甚则水闭跗肿”,湿性凝滞,阻碍脾的升清降浊功能,致使清气不升,浊阴不降,精微下注则见泡沫尿。肾主水、藏精,肾虚则开阖失职,精微不固,出现水肿、泡沫尿等临床表现,正如《诸病源候论·虚劳病诸候》中指出:“劳伤肾虚,不能藏精,故小便精微出也”。肺主行水,主治节,肺气虚则肺之宣发肃降失常,水道不通,发为浮肿;《素问·灵兰秘典论》中描述;“肺者,相傅之官,治节出焉”,肺可调节人体津液输布,肺脏受损则津液代谢失常。故膜性肾病与肺脾肾密切相关。刘玉宁教授认为“虚”是膜性肾病的病机基础,脾虚则清阳不升,肾虚则精微下泻,表现为浮肿和蛋白尿[5]。杨霓芝教授认为此病以肺、脾、肾气虚为主,肺、脾、肾功能失调,水液代谢失常,发为水肿、蛋白尿[6]。吕宏生教授认为此病以脾肾亏虚为主,脾虚则水饮内停,水湿泛溢,导致肢体浮肿,肾虚则精微下泄,表现为泡沫尿[7]。马鸿杰教授以脾肾阳虚为膜性肾病的基础病机,提倡“上下交损,当治其中”,强调脾胃的重要性[8]。何立群教授从肝肾同源的角度,提出肝肾阴虚亦为病机关键[9]。

1.2 本虚标实 以实为主随着疾病的发展,脾肾渐虚,脾运化水饮功能失常,湿邪内生;肾藏精功能失调,精微不固。“血为气之母,气为血之帅”,肝郁气滞,气滞则血停,血瘀由此而生。同时由于人体正气亏虚,外邪易侵犯机体,风邪伤人,发为跗肿。随着正气亏虚,脏腑机能紊乱,也可导致如湿热、瘀血等病理产物的积聚和产生。所谓“邪之所凑,正气必虚”,随着“风、湿、热、瘀”等邪气侵犯人体,邪气即由表入里。王晓红等[10]基于“久病入络”理论,根据肾脏的生理结构,认为膜性肾病的病机为“正虚不足、脉络瘀阻”,邪气犯里,正气渐虚,气滞血停而致瘀血产生,同时由于瘀阻经脉,阻碍气血运行,邪气滞留,从而导致疾病迁延难愈。何灵芝教授则认为“水病及血”,水肿日久不愈,导致脏腑功能紊乱,气机失调,血行不畅,久病必瘀,提出以脾肾亏虚、瘀血阻络为主的病机特点[11]。水肿作为膜性肾病的一个重要表现,张佩青教授认为此病多由湿邪内侵导致,水湿为主要病理因素,并将湿邪分为外湿与内湿2种,水湿内蕴,久郁化热,湿热内生,湿热为病情加重的表现[12]。程晓霞教授则认为风湿内扰是致病的始动因素,风湿损伤脾肾,使精微不藏,精气下泄,导致膜性肾病[13];风湿内外合邪,是膜性肾病病情迁延难愈的主要因素。董晋舟等[14]则以“伏邪”理论为依据,提出风邪内伏为疾病产生的主要因素,风湿合邪为膜性肾病进展的表现,风与湿合,阻碍气血的运行,促进瘀血内生。吴康衡教授认为膜性肾病的病机关键为痰瘀内阻[15],水热互结,其中湿热、痰浊、瘀血在疾病发展过程贯穿始终,三者可互相存在,又可相互转化。

2 膜性肾病的辨治

根据膜性肾病“本虚标实”的总病机,各医家对膜性肾病的诊治思路总体上可分2个方面,即扶正与祛邪两大类,扶正又以健脾、补肾、益气、养阴为主,祛邪则以祛风除湿、清热利湿、活血化瘀、化痰泻浊、调畅气机为主。

2.1 扶正法“脾为后天之本,肾为先天之本”,脾肾两脏司先后二天,也是膜性肾病的关键脏腑。《景岳全书·水肿》中提到:“水肿等症,以精血皆化为水,多属虚败,宜温补脾肾,此正治法也”。健脾补肾法在现代医家中也备受青睐,王晓红等[10]认为补虚要贯穿疾病治疗过程,脾肾气虚者常使用大剂量黄芪来起到益气补虚的功效。马鸿杰教授则认为脾肾阳虚为膜性肾病的基本病机[8],遣方用药善以补气健脾滋肾之品以补脾气、温肾阳;若水湿泛溢则采用补中益气汤温肾健脾。吕宏生教授认为脾肾亏虚在临床治疗中最常见,遣方常用真武汤、干姜附子汤加减[7]。郭银雪等[16]通过治疗前后对比的方式,对106例脾肾阳虚型膜性肾病患者采用四君子汤合真武汤治疗,证明中医组能有效缓解患者的临床表现,延缓疾病的进展。刘永芳等[17]则认为脾肾气虚是膜性肾病的主病机,治疗常运用补益脾肾法,临床上常用大剂量黄芪作为君药,取其益气、利水消肿之功。王钢教授认为治疗上需以健脾益肾、补气滋阴为主[18],临床治疗上强调“轻药重投”,方用四君子汤加以平补肾阴肾阳之品,效如桴鼓。石君华则将膜性肾病分为急性期和缓解期,其中缓解期以脾肾两虚为主,治疗当以补肾健脾为主;气阴两虚者方用参芪地黄汤加减[19]。随着疾病的发展,病邪日久耗伤阴液,损耗阴精,久则气阴两虚,除此之外,激素类药物属于阳药,为大辛大热之品,长期使用亦可伤津耗气。蔡朕等[20]采用随机对照手法,对气阴两虚型膜性肾病(Ⅰ、Ⅱ期)患者,在ACEI/ARB药物基础上加用参芪地黄汤治疗。结果表明,加用参芪地黄汤能明显改善患者临床症状,其在升高血清白蛋白,延缓肾功能进展方面疗效显著。陈新政[21]自拟益气养阴方,运用随机对照试验,证实中药组能有效改善肾功能及凝血指标效果。王小琴教授则认为随着患者疾病日久则阴阳两虚[22],表现为气阴两虚者,遣方常用参芪地黄汤,以阴阳失衡为主要表现的,采用二仙汤合二至丸加减。

2.2 祛邪法

2.2.1 祛瘀通络法瘀血作为膜性肾病重要的病理产物和致病因素,可出现在疾病的各个阶段。张仲景在《金匮要略·水气病》中提到“血不利则为水,名曰血分”,概述了瘀与水的关系,隋朝的巢元方在《诸病源候论》亦提出“血水相并,津液壅涩,脾胃衰弱者,水气流溢,变为水肿”,可见血病可及水,水病亦可犯血,瘀与水结,缠绵不休,血瘀肾络,络脉不通,肾气亏损,久则伤精耗气。王晓红等[10]则根据“久病入络”这一理论,提出通络四法,善用藤类药物及辛散、活血之品,起通肾络,活气血之功效,强调祛瘀通络需贯穿疾病全程。曹式丽教授亦认同此观点,认为治疗膜性肾病当以辛通畅络为主,临证方药中常配伍辛味药起引药入络、畅达络脉之功[23];对于久病虚损导致气血无力推动络脉者,则以益气养血、滋阴填精之品荣通络脉,以行血滞、通络脉。张炳厚教授重视运用通法治疗慢性肾脏病,药物常用桃仁、红花、鬼箭羽、三棱、莪术、水蛭等活血通脉治法治疗膜性肾病[24]。

2.2.2 清热解毒利湿法湿邪郁滞、瘀血阻络日久均可化热,热邪壅盛,则为热毒,伤精耗气,久则气阴两虚。戴恩来教授认为膜性肾病复发或病情加重多由湿热导致,治疗需根据患者的临床表现及部位进行分类论治[25],上焦湿热治以清肺泄热之法,中焦湿热则以健脾祛湿泄热之法,下焦湿热则用清热解毒泄浊之法。李明权教授则认为湿热为水湿之邪缠绵不愈导致,湿热胶着[26],当以清热利湿为先,临床常用五味消毒饮、三仁汤、五苓散加减。张佩青教授认为湿热毒邪为膜性肾病的主要病理产物[12],遣方需灵活运用清热解毒、利湿泄浊之法,做到祛邪而不伤正。

2.2.3 调畅气机法肝主输泄,主藏血,肝气郁滞则血行不畅,甚则肾络瘀阻;三焦气机不利,久则水液疏泄失司。许正锦等[27]则认为肝之疏泄失常,可导致血瘀、湿浊内生,治疗上善用疏肝法,对于气滞水停的患者,运用予疏肝理气利水法,对于气滞血瘀为主要病机的,则用予疏肝化瘀通络法。《素问·灵兰秘典》中提到:“三焦者,决渎之官,水道出焉”,说明三焦具有疏通水道,运行津液,行气化水的作用。宋立群等[28]辨治时尤其注重三焦的作用,认为气化不利,是膜性肾病水肿、蛋白尿产生的关键因素,临床常用补肺益气药与行气利水药联合应用,善补其生水、行水、主水之脏,加以利水之品,以调畅气机,恢复正常的气化功能。

2.2.4 祛风除湿法风为百病之长,其性升散、开泄,风邪伤肾,肾开合失司,封藏不固,则精微外泄;湿性重浊,黏滞,易袭阴位,湿留于肾则封藏失职,致使精微下泻;风与湿和,其势愈增,风湿相搏,累及肾脏,肾络受损,精微失固,久则发为膜性肾病。杨洪涛教授认为风湿内扰,阻滞肾络是膜性肾病的主要致病因素[29],临床上多采用祛风、健脾、除湿、通络之法,遣方重视运用藤类药与虫类药,以藤类药深入络中,祛风胜湿,补虚荣络;虫类药窜行络内,搜风剔络,活血化瘀。程晓霞教授亦认为祛风湿治疗需贯穿疾病治疗之始终,临床上善用防己黄芪汤,联合藤类药物祛风湿,疗效颇佳[13]。王永钧教授则根据治风先治血、血行风自灭,气为血帅、气行血行和气行湿行等理论,自创复方积雪草Ⅱ号方,起益气养血行瘀、祛风除湿之功效[30]。黄春林教授在辨治膜性肾病蛋白尿时,以风湿扰肾作为关键病机[31],若风湿在表,用防己黄芪汤治疗;若风邪袭表,湿热蕴郁者,则使用麻黄连翘赤小豆汤,临床使用时常佐以祛风除湿之品,以起到更好的疗效。许正锦等[32]认为膜性肾病病机乃风与湿合,袭扰肾关,概因风湿缠绵不愈,耗伤气阴,复因湿性趋下,风湿合邪,阻滞肾络,使肾之精微不固,表现为大量蛋白尿,临床遣方常以益气养阴,祛风除湿为法,方选参芪复膜方加减。

3 总结

膜性肾病的病机复杂多样,各医家和学者在大量临床诊疗中形成各自特色鲜明的治法方药,但总体上不外乎本虚和标实2个方面,治疗上只有准确辨证,灵活运用扶正、驱邪两法,达到邪去则正安,以使中医药发挥最佳的治疗效果。笔者在临床上发现膜性肾病风湿扰肾的病机普遍存在,善用祛风湿药能有效提高膜性肾病疗效。且从以上综述可以看出,近年来多个医家均认为祛风除湿法对膜性肾病的治疗具有效用,但总归以临床实践为主,缺乏大规模的循证研究,今后笔者团队将开展相关的课题研究,旨在建立“在常规辨证论治基础上加以祛风除湿法治疗膜性肾病”的治疗方案,进一步提高膜性肾病的临床疗效。