祛风除湿法治疗IgA肾病的Meta分析

程亚清 李雪 曲海顺 张献之 张海力 张婧 李靖

摘要 目的：IgA腎病是以系膜区IgA沉积为主要特征的原发性肾小球疾病，异常IgA1的免疫复合物沉积及RAAS系统激活与其发病关系密切。目前主要使用ACEI或ARB类药物及糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗。近年来中医药在IgA肾病的防治中发挥了巨大的作用，其中祛风除湿法治疗IgA肾病成为关注的焦点，在西医治疗基础上联用祛风除湿的中药在提高临床疗效、减少蛋白尿、减轻血尿、保护肾功能方面效果显著，同时也可减轻激素及免疫抑制剂所产生的不良反应，逐渐被临床认可。但由于目前现有的研究样本量小，文献质量较低，很难被广泛接受，迫切需要科学的研究方法为临床提供充分的证据支持，所以本研究拟通过Meta分析，综合分析祛风除湿法治疗IgA肾病的临床疗效及安全性评估。方法：检索中文数据库包括中国知网、万方、维普及英文数据库包括PubMed、Cochrane Library及手工检索相关领域期刊杂志中关于祛风除湿法治疗风湿内扰型IgA肾病的随机对照试验。采用Cochrane协助网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析，主要研究指标为有效率、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血清白蛋白、肾小球滤过率、中医证候积分评估及不良反应发生率。结果：通过计算机检索中英文数据库及手工检索中医肾病相关领域期刊杂志，共检索出197篇文献，然后逐一阅读题目及摘要、泛读及精读全文后排除主题不相关文献，排除回顾性研究、假随机、半随机、重复文献、会议论文、不符合纳入标准文献，最后纳入8篇随机对照试验，共826例患者进行研究。Meta分析结果显示在西医治疗基础上联合祛风除湿的方药比单纯西医治疗在提高临床疗效（OR=3.35，95%CI[2.20，5.10]，P<0.000 01）、降低24 h尿蛋白定量（MD=-0.46，95%CI[-0.76，-0.17]，P=0.002）、提高白蛋白（MD=4.95，95%CI[3.62，6.28]，P<0.000 01），减少不良反应发生率方面（OR=0.42，95%CI[0.22，0.80]，P=0.008）效果显著，差异均有统计学意义。而血肌酐（MD=-4.82，95%CI[-12.27，2.63]，P=0.20）、肾小球滤过率（MD=-0.63，95%CI[-4.26，2.99]，P=0.73）、中医证候积分方面（MD=-1.96，95%CI[-3.98，0.05]，P=0.06）差异均无统计学意义。结论：在西医基础上联合祛风除湿的方药治疗IgA肾病比单纯西医治疗，在提高临床有效率、降低蛋白尿、提高白蛋白、减少不良反应的发生方面效果显著，差异均有统计学意义。但此次纳入文献样本量小，文献质量均不高，未来需要更科学可靠的循证医学方法进一步完善祛风除湿法治疗IgA肾病的临床研究。

关键词 祛风除湿;风湿内扰证;IgA肾病;Meta分析

Abstract Objective：IgA nephropathy is a primary glomerular disease characterized by IgA deposition in the mesangial area. Abnormal IgA1 immune complex deposition and RAAS system activation are closely related to its pathogenesis. Currently， ACEI or ARB drugs and glucocorticoids or combined immunosuppressive agents are mainly used for treatment. In recent years， traditional Chinese medicine （TCM） has played a important role in the prevention and treatment of IgA nephropathy. Among them， the treatment of IgA nephropathy by the method of dispelling wind and removing dampness has become the focus of attention. On the basis of Western medicine treatment， the combination of medicine for removing wind and dampness has improved clinical efficacy， and it has significant effects on reducing proteinuria， hematuria and protecting kidney function. Meanwhile it can also reduce the side effects caused by hormones and immunosuppressants， and has gradually been clinically recognized. However， due to the small sample size of the existing research and the low quality of the literature， it is difficult to be widely accepted， and there is an urgent need for scientific research methods to provide sufficient evidence for clinical support. Therefore， this study intends to conduct clinical efficacy and safety of comprehensive analysis of the method of dispelling wind and removing dampness in the treatment of IgA nephropathy through Meta analysis. Methods：Chinese databases including CNKI， Wanfang， and Uyghur English databases including PubMed， Cochrane Library was searched， and randomized controlled trials on expelling wind and removing dampness in the treatment of rheumatic internal disturbance IgA nephropathy was hand-searched. Meta analysis was performed using RevMan 5.3 software provided by Cochrane.com. The main research indicators were effective rate， 24-hour urine protein quantification， serum creatinine， serum albumin， glomerular filtration rate， TCM syndrome score evaluation， and incidence of adverse reactions. Results：A total of 197 papers were retrieved through computer search of Chinese and English databases and manual searches of journals and magazines related to TCM nephropathy. Then， after reading the topics and abstracts， extensive reading and intensive reading of the full text， subjects irrelevant to the literature were excluded. Retrospective studies， false randomized， semi-randomized， repeated literature， conference papers did not meet the inclusion criteria， and finally 8 randomized controlled trials with a total of 826 patients for research was included. Meta-analysis results showed that the combination of Western medicine treatment and the formula of dispelling wind and removing dampness can improve the clinical efficacy （OR=3.35， 95%CI [2.20，5.10]， P<0.000 01） and decrease the 24 h urine protein quantitative （MD=-0.46，95%CI [-0.76，-0.17]， P=0.002）， increase albumin （MD=4.95，95%CI[3.62，6.28]， P<0.000 01）， reduce the incidence of adverse reactions （OR=0.42，95%CI[0.22，0.80]， P=0.008）. The effect was significant， and the differences were statistically significant. And blood creatinine （MD=-4.82， 95%CI [-12.27，2.63]， P=0.20）， glomerular filtration rate （MD=-0.63， 95%CI[-4.26，2.99]， P=0.73）， TCM syndrome scores （MD=-1.96， 95%CI[-3.98，0.05]， P=0.06） were not statistically significant. Conclusion：On the basis of Western medicine， the treatment of IgA nephropathy combined with the prescription of dispelling wind and removing dampness is more effective in improving the clinical effectiveness， reducing proteinuria， increasing albumin， and reducing the occurrence of adverse reactions. The differences are statistically significant. However， the sample size of the literature included this time is small， and the quality of the literature is not high. In the future， more scientific and reliable evidence-based medicine methods are needed to further improve the clinical research on the treatment of IgA nephropathy with the method of removing wind and removing dampness.

Keywords dispelling wind and removing dampness; internal disturbance of rheumatism; IgA nephropathy; Meta analysis

中图分类号：R256.5;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.011

IgA肾病是国内外最常见的以系膜区IgA沉积为主要特征表现的原发性肾小球疾病，以无症状性血尿或不同程度的蛋白尿为主要临床表现，其发病机制主要是由于包含异常IgA1的免疫复合物沉积于肾小球引发的免疫炎性反应而导致的肾脏损害，与RAAS系统的激活关系密切。对于其诊断主要依靠病理结果，并能除外相关继发性肾小球肾炎。我国是IgA肾病的高发国家，约占原发性肾小球疾病的45%～50%，80%的IgA肾病患者为青壮年，发病年龄高峰在20～40岁，绝大多数病情呈慢性进行性发展，约1/3的患者在发病10年后进展为终末期肾病，所以目前对于IgA肾病积极防治及延缓疾病进展至关重要[1]。目前西医治疗主要采用ACEI或ARB类药物抑制RAAS系统反应以控制血压，减少尿蛋白及保护肾功能，同时对于ACEI或ARB类药物效果欠佳者采用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗。

近年来中医药在IgA肾病的防治中发挥了巨大的作用，其中祛风除湿法治疗IgA肾病成为关注的焦点，我国著名的肾病专家王永钧教授在广泛阅读古籍及丰富的临床经验基础上，提出风湿证在慢性肾小球疾病当中的重要意义，并提出风湿证进一步进展，久病入络，肾络瘀阻，最终可导致多个脏腑的损伤，所以常常在祛风除湿的基础上配合补肾活血的方法，常用方包括祛风肾愈汤、加味防风汤、加减防己黄芪汤等，另外还包括中药制剂如雷公藤多苷、白芍总苷、火把花根片等，应用于临床效果显著。研究表明，在西医治疗基础上联用祛风除湿的中药在提高临床疗效、减少蛋白尿、减轻血尿、保护肾功能方面效果显著，同时也可减轻激素及免疫抑制剂所产生的不良反应，逐渐被临床认可。但由于目前现有的研究样本量小，文献质量较低，临床证据等级低，很难被广泛认可，所以迫切需要科学的研究方法为临床提供充分的证据支持，所以本研究拟通过Meta分析，综合分析祛风除湿法治疗IgA肾病的临床疗效及安全性，为中西医结合论治IgA肾病提供临床理论支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索 由2名检索员独立进行筛选，遇到不一致商讨决定。分别检索国内外已发表文献中有关中医药祛风除湿法治疗风湿内扰型IgA肾病的临床随机对照试验，时间为建库至2019年10月，包括计算机检索及手工检索。计算机检索中英文数据库包括中国知网、万方、维普、PubMed及Cochrane Library。手工检索：包括《中华中医药学刊》《中国中西医结合肾病杂志》《实用中医内科杂志》《中国中医基础医学杂志》等。中文检索词：风湿证或风湿内扰证、IgA肾病;英文检索词：rheumatism、IgA or IgA nephropathy。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 主要为用祛风除湿法治疗IgA肾病的临床随机对照试验，不论是否使用盲法及随机隐藏，包括中文和英文语种。

1.2.2 研究对象 1）符合肾脏病理诊断标准;2）符合风湿内扰证诊断标准。

1.2.3 干预措施 对照组使用西医常规基础治疗（泼尼松、雷公藤多苷、低盐低脂优质低蛋白饮食、降压、抗凝、降脂、利尿等），观察组在对照组基础上加用祛风除湿方药治疗。

1.2.4 质量评价标准 偏倚风险评估采用Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法，包含的条目有：1）随机序列的产生;2）随机隐藏;3）对患者和医生实施盲法;4）对结局评价者实施盲法;5）不完整的结局数据;6）选择性报告结局;7）其他偏倚。其中“Low risk”表示低风险偏倚;“High risk”表示高风险偏倚;“Unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供足够或不确定的信息。填写偏倚风险评价表生成偏倚风险评价图。文献治疗评估根据改良JADAD量表评分，其中1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献，涉及内容包括1）随机序列的产生方法;2）随机隐藏方法;3）盲法的使用;4）退出和撤出。其中恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分，未使用为0分。

1.3 排除标准 排除紫癜性肾炎、肝硬化性肾小球疾病、强制性脊柱炎肾损害等继发性IgA肾病，排除假随机、半随机等非随机对照组试验，排除回顾性研究、前瞻性研究文献，排除重复收录文献、会议论文及不符合纳入标准文献。

1.4 诊断标准 1）腎脏病理诊断标准：免疫荧光检查见IgA或IgA为主的免疫球蛋白补体C3呈颗粒状于肾小球系膜区或系膜毛细血管壁沉积，并能除外紫癜性肾炎、肝硬化性肾小球疾病、强制性脊柱炎肾损害等继发性IgA肾病[2]。2）风湿内扰证诊断标准，参照王永钧教授诊治慢性肾脏病有关风湿证的诊断标准[3]：主症：泡沫尿，尿蛋白定量>1.0 g/24 h，或兼有多形性红细胞尿，甚或肉眼血尿;次症：水肿;腰困重痛;皮肤瘙痒;恶风;祛风湿药治疗有效;血肌酐从原来稳定的水平发生变动;肾病理出现细胞增殖及间质性细胞浸润加重，细胞性新月体，足突融合等。舌脉：脉弦或弦细而滑，苔薄腻;凡符合主症，同时具备次症一项或以上;或仅符合主症，但可排除其他证候者;或泡沫尿，尿蛋白定量在0.5～1.0 g/24 h之间，但经补肾、固肾治疗后，疗效欠佳均可辨证为风湿内扰证。3）疗效判定标准参照2002年郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》中制定的中医证候疗效判断标准：临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%;显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%;有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%;无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.5 资料提取 采用资料提取表格提取资料，提取内容包括研究的基本信息（研究ID、发表年份、文章题目），研究设计及风险偏移评估（研究类型、样本量、随机序列产生、随机隐藏、盲法、不完整结局报告、选择性结局报告），研究人群，干预措施，对照措施，结局指标。

1.6 统计分析

1.6.1 异质性检验 使用RevMan 5.3软件进行分析。系统评价中不同研究间的变异称为异质性，主要包括临床异质性和方法学异质性。最常用的异质性检验方法为Q检验法，Q统计量服从自由度为K-1的卡方分布，其本质为卡方检验。若P≥0.1，且I2≦50%，可认为研究间异质性较小，采用固定效应模型分析;若P<0.1，且（或）I2>50%，表明各研究间异质性较大，可进一步进行Meta回归、亚组分析、敏感性分析等寻找异质性来源，若不能分析异质性來源，可采用随机效应模型分析。二分类变量使用OR（比值比），连续性变量采用MD（均数差）为效应指标。

1.6.2 发表偏倚评估 采用RevMan 5.3软件中的漏斗图进行发表偏倚评估。漏斗图以治疗效应为横坐标，样本量为纵坐标做散点图，若漏斗图左右大致对称，则表示发表偏倚不明显，反之则提示存在明显的发表偏倚。

1.6.3 敏感性分析 主要是改变某些影响因素如排除低质量文献、改变统计方式及效应量模型等看结果有无变化，从而评估研究的可靠性及可信度。本研究拟采用Stata 12.0软件做出敏感性分析图，常示找出异质性来源，然后排除对总效应量影响较大的文献后重新合并效应量，并改变统计学学方式及效应量模型进一步验证其可靠性。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照筛选流程图筛选出符合纳入标准的文献。见图1。

2.2 纳入研究表

2.2.1 纳入文献基本情况 共纳入8篇随机对照试验[4-11]，发表时间从2014—2018年，共826例患者，观察组和对照组分别为408例，每篇文献均提及基线均衡，具有可比性。观察组在对照组基础上加用祛风除湿方药治疗，对照组有3篇联合中药制剂雷公藤多苷治疗，其余均为单纯西医常规治疗（低盐低脂优质低蛋白饮食、激素、降压、抗凝、利尿等），疗程8～12周，有4篇文献叙述不良反应。见表1。

2.2.2 文献质量评估 纳入的8篇文献均采用随机方法，有3篇使用随机数字表，1篇使用抽签，1篇使用就诊顺序，其余均未提到具体的随机方法。有1篇文献提到退出与撤出情况，其余文献均未提及随机隐藏方法、盲法及退出和撤出情况。8篇文献均未叙述报告结局数据不全、选择性报告及其他偏倚。采用Jadad改良评分，有1篇文献得5分，为高质量文献，3篇文献得3分、3篇得2分、1篇1分，均为低质量文献。见表2。

2.2.3 偏倚风险评估 8篇文献有4篇运用了恰当的随机方法，属低风险偏倚，1篇随机方法不恰当，为高风险偏倚，其余均未叙述具体随机方法。8篇文献均未叙述随机隐藏、参与者及受试者盲法，为高风险偏倚。8篇文献结局数据报告完整，均为低风险偏倚，均未叙述选择性报告及其他偏倚风险。见图2。

2.3 总有效率的Meta分析

2.3.1 有效率 8篇文献均叙述了观察组与对照组治疗IgA肾病有效率的比较。异质性结果为：P=0.84，I2=0%，说明8篇文献中关于有效率的数据异质性较小，采用固定效应模型分析。结果为OR=3.35，95%CI[2.20，5.10]，P<0.000 01，说明中医祛风除湿法治疗IgA肾病较单纯西医常规治疗有效率高，差异有统计学意义。见图3。

2.3.2 24 h尿蛋白定量 8篇文献中有6篇叙述了观察组与对照组治疗IgA肾病24 h尿蛋白定量的比较。异质性结果为：P<0.000 01，I2=98%，说明6篇文献中关于24 h尿蛋白定量的数据异质性大，采用随机效应模型。结果为MD=-0.46，95%CI[-0.76，-0.17]，P=0.002，说明中医祛风除湿法治疗IgA肾病较单纯西医常规治疗24 h尿蛋白定量低，差异有统计学意义。见图4。

进一步阅读文献，尝试找到异质性来源，发现6篇文献中使用的方药有差异，有3篇使用加味防风汤加减，有1篇使用祛风肾愈方加减，2篇使用滋阴益肾方加减，将加味防风汤分为1组，剩余文献为1组，进行亚组分析。加味防风汤组异质性结果为：P=0.35，I2=4%，说明此3篇文献中关于24 h尿蛋白定量的数据异质性较小，分析结果为MD=-0.17，95%CI[-0.22，-0.12]，P<0.000 01，说明加味防风汤治疗IgA肾病较单纯西医常规治疗24 h尿蛋白定量低，差异有统计学意义。另1组异质性结果为：P<0.000 01，I2=78%，说明剩余3篇文献中关于24 h尿蛋白定量的数据异质性大，分析结果为MD=-0.48，95%CI[-0.85，-0.12]，P<0.000 01，说明祛风肾愈方及滋阴益肾方治疗IgA肾病较单纯西医常规治疗24 h尿蛋白定量低，差异有统计学意义。见图5。

2.3.3 血肌酐 8篇文献中有4篇叙述了观察组与对照组治疗IgA肾病血肌酐的比较。异质性结果为：P=0.005，I2=77%，说明4篇文献中关于血肌酐的数据异质性大，采用随机效应模型。结果为MD=-4.82，95%CI[-12.27，2.63]，P=0.20，说明中医祛风除湿法治疗IgA肾病与单纯西医常规治疗，差异无统计学意义。见图6。

2.3.4 血清白蛋白 8篇文献中有4篇叙述了观察组与对照组治疗IgA肾病血清白蛋白的比较。异质性结果为：P=0.05，I2=61%，说明4篇文献中关于血清白蛋白的数据异质性大，采用随机效应模型。结果为MD=4.95，95%CI[3.62，6.28]，P<0.000 01，说明中医祛风除湿法治疗IgA肾病较单纯西医常规治疗血清白蛋白高，差异有统计学意义。见图7。

2.3.5 肾小球滤过率 8篇文献中有3篇叙述了观察组与对照组治疗IgA肾病肾小球滤过率的比较。异质性结果为：P=0.96，I2=0%，说明3篇文献中关于肾小球滤过率的数据异质性较小，采用固定效应模型。结果为MD=-0.63，95%CI[-4.26，2.99]，P=0.73，说明中医祛风除湿法治疗IgA肾病与单纯西医常规治疗，差异无统计学意义。见图8。

2.3.6 中医证候积分 8篇文献中有3篇叙述了观察组与对照组治疗IgA肾病中医证候积分的比较。异质性结果为：P<0.000 01，I2=96%，说明3篇文献中关于中医证候积分的数据异质性大，采用随机效应模型。结果为MD=-1.96，95%CI[-3.98，0.05]，P=0.06，说明中医祛风除湿法治疗IgA肾病与单纯西医常规治疗，差异无统计学意义。见图9。

2.3.7 安全性评估 8篇文獻中有4篇叙述了观察组与对照组治疗IgA肾病不良反应发生率的比较。异质性结果为：P=0.30，I2=18%，说明4篇文献中关于不良反应发生率的数据异质性较小，采用固定效应模型。结果为OR=0.42，95%CI[0.22，0.80]，P=0.008，说明中医祛风除湿法治疗IgA肾病较单纯西医常规治疗不良反应发生率低，差异有统计学意义。见图10。

2.4 发表偏倚 对中医祛风除湿法治疗IgA肾病的有效率做出漏斗图，进行发表偏倚分析。结果显示在提高临床有效率方面漏斗图大致对称，存在发表偏倚可能性小，结论较可靠。见图11。

2.5 敏感性分析 通过Stata 12.0软件做出有效率的敏感性分析图。见图12。结果发现第8项研究（Yan 2014）对总合并效应量影响大，将其剔除后，合并效应量由3.35（2.20，5.10）变为3.72（2.37，5.83），由此可见剔除该文献前后合并效应量未见明显变化，提示本研究在对于提高患者疗效方面的结果可靠，可信度高。然后变化不同的统计方式和效应量模型，也未能从本质上改变Meta分析的结果，说明本研究稳定，可信度高。见表3。

3 讨论

IgA肾病在1968年由法国病理学家Berger和Hinglais最先报道，目前已经成为全球最常见的原发性肾小球疾病，我国最早于1984年由协和医院与北京医科大学第一医院联合报道了1组40例IgA肾病，之后对于IgA肾病的研究也越来越广泛，中国的一项13 519例肾活检资料显示，IgA肾病在原发性肾小球疾病中所占比例高达45%，并且发病率存在地域差异，亚洲国家明显高于其他地区，高达50%的患者在20～25年内逐渐发展为终末期肾病[2]。目前对于其发病机制尚待进一步完善，其发病特点主要是以IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区的沉积，所以诊断需依靠肾活检，并且需除外狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、乙肝肾炎等继发性肾小球疾病，同时需与肝硬化、腹部疾病和HIV感染等引起的肾小球IgA沉积相鉴别[1]。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南指出[12]对于IgA肾病的治疗推荐当24 h尿蛋白>1.0 g/d时，可长期口服ACEI或ARB类药物，并使血压控制在125/75 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）以下;对于尿蛋白在0.5～1 g/d之间的患者也可使用，血压应控制在130/80 mm Hg;并建议在可耐受情况下逐渐加大ACEI或ARB类药物剂量以使尿蛋白<1.0 g/d;经3～6个月治疗后，仍未见好转，建议使用糖皮质激素治疗6个月;并且提出除新月体IgA肾病伴肾功能迅速恶化外，不建议激素联合CTX或AZA治疗，不建议MMF治疗IgA肾病。所以目前在治疗方面主要运用RAAS系统阻断剂、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，因IgA肾病的临床表现及病理表现较为复杂，目前仍未找到突破性的方法治疗或阻断IgA肾病肾功能恶化的进程，因此控制蛋白尿和血尿、改善临床症状成为本病的主要治疗目的[13]。

近年来，中医药在治疗肾脏疾病中得到了充分的发展，发挥出其巨大的优势，并获得了世界范围内广大研究者的关注。IgA肾病属于肾小球肾炎的一种，归属于中医肾风的范畴。早在《黄帝内经》中就有肾风的记载，在《素问·风论》云：“肾风之状，多汗恶风，面痝然浮肿”。《评热病论》云：“有病肾风者，面胕痝然雍”。《奇病论》云：“有病痝然如水状，切其脉大紧，身无痛者，形不瘦，不能食，食少，名为何病？岐伯曰：病生在肾，名为肾风”。可见肾风的主要表现为水肿，且与虚劳、癌病、鼓胀不同，由于古代缺乏现代理化等检查，不能早期诊治，可能一发现即表现为水肿。《诸病源候论》云：“风入于少阴，则尿血”。说明肾风不仅表现为水肿，还有尿血等特点，可见其表现形式多样，与风性善行而数变的特点极为相似。另外《黄帝内经》中记载：“诸湿肿满，皆属于脾”。可见湿与肿的关系密切，且都与脾不运化水湿有关。风性轻扬开泄，湿性重浊凝滞，与肾小球疾病的主要临床表现及缠绵难愈的特点极为相似，所以肾风与风湿有着极为密切的联系。

以往多数医家都根据肾虚、血瘀、湿热等证候特点治疗慢性肾脏疾病，但都忽略了风湿证的存在，王永钧教授通过广泛的阅读古籍及丰富的临床实践，提出风湿证在慢性肾脏疾病中的意义，并灵活运用祛风除湿法治疗肾病，疗效极为可观。王永钧教授对风湿证的病机特点有着独到的见解，其认为风湿之邪外侵，导致肾气亏虚，形成肾风，久病入络，久闭成痹，导致肾络瘀痹及肾微癥积形成肾痹，肾气功能进一步衰弱，积虚成劳形成肾劳，病情进一步进展，最终发展为尿毒症，累及全身多个脏腑[14]。并且进一步提出了五型辨证方案治疗IgA肾病，并与以往的慢性肾小球疾病的中医辨证方案进行对比研究，证实了五型方案更符合IgA肾病的病机，有更大的实用性的特点，其中风热、湿热证候一般只在IgA肾病急性起病初期或合并外感时才会出现，虚、瘀、风湿为其主要证候特点[15]。俞东容等[16]对IgA肾病研究发现98例无症状性尿检异常患者单纯肾虚证仅13例，多数以三联、二联证候出现，其中虚、瘀、风湿三联证为其主要证候，风湿扰肾是IgA肾病进展的主要病机，以虚、瘀、风湿论治可以更好的缓解病情。姚国明等[17]对1 010例IgA肾病的患者进行了中医证候及临床病理相关性分析，结果表明IgA肾病虚、瘀、风湿的新型辨证方案，无论在辨证反应IgA肾病的症状表现上，还在反映各证候之间的关联及演变规律及判断预后上，均较原方案有一定的优势，有较好的临床推广价值。

王永钧教授等在一项风湿扰肾证的临床研究中发现泡沫尿为IgA肾病的主要表现，其次为腰困重痛及水肿，临床表现蛋白尿多≥1.0 g/24 h，或兼有多形性红细胞尿，研究发现IgA肾病有泡沫尿者高达92.7%，而水肿仅有34.4%，结果发现风湿证在IgA肾病中有至关重要的作用，及在补肾药物治疗不明显时加用祛风除湿的药物，可以取得不错的效果，结果还表明，在肾脏病理类型、肾功能等其他方面，风湿证组都较非风湿证组病情严重，发现风湿证与IgA肾病活动性病变期相关，在此期间若能及时发现风湿证，可以逆转病情，延缓疾病进展[14]。以往许多医家都认为IgA肾病与肾虚的关系密切，予大量的补肾药物治疗肾病，效果不理想，对于蛋白尿仅有轻度减轻，《黄帝内经》云：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”，肾主藏精，为封藏之本，肾气不固，精微物质下泄而发为蛋白尿、血尿等，所以肾气虚贯穿疾病的始终，李亚妤等研究表明，在391例肾虚证患者中，单纯肾虚者仅25例（6.08%），而二联证（肾虚加风湿或瘀痹证）115例（27.9%），三联证（肾虚加风湿加瘀痹证）251例（60%），由此可见，除有肾虚的表现，风湿证也为疾病进展的一个重要因素，所以在补肾药物基础上加用祛风除湿的方法，可以增强疗效，延缓疾病进展[18]。

IgA肾病中医辨证分型风湿证最多见，而且该证型活动性病变较多，慢性病也较重[19]。姜飞等[20]的一项回顾性研究发现IgA肾病患者临床病理改变均较非风湿患者重，预后较差，肾功能损伤、高尿酸血症、肾小球硬化和肾间质纤维化、肾小管萎缩是影响IgA肾病风湿证患者预后的独立危险因素。王向晶等[21]的一项回顾性研究发现风湿证是IgA肾病继发节段硬化的常见证候，是否兼夹风湿证与临床实验数据和病理有关，兼夹风湿证患者的临床表现、病理重于非风湿证患者，且通过5年余的随访，发现风湿证预后差，是影响IgA肾病继发节段硬化进展的主要病机。蔡丽丽等[22]的研究也表明IgA肾病风湿内扰证患者的24 h尿蛋白定量、大量血尿的发生率均较高，同时其肾脏病理活动性总积分也明显升高，细胞性新月体、纤维细胞新月体的比率及炎性细胞浸润明显高于非风湿内扰证的患者，研究还表明尿足细胞是IgA肾病活动性损伤的指标，可成为辅助诊断风湿内扰证的客观、微观化指标。除了IgA肾病与风湿证关系密切，狼疮性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病等慢性肾脏病都与风湿证有着很紧密的联系，柴霞尔等[23]创建狼疮性肾炎的中医风湿致肾病理论，研究表明，风湿证时狼疮性肾炎的主要中医证型，也是主要致病原因，且与24 h尿蛋白定量、血白蛋白、肌酐、肾小球滤过率有一定的联系。袁博寒等[24]研究发现风湿证是糖尿病肾病进展的重要病机，益气养阴祛风湿法治疗糖尿病肾病对减少蛋白尿、稳定肾功能、延缓肾功能进一步恶化有确切疗效，差异均有统计学意义，而且可改善症状、提高患者生命质量，且未见明显的不良反应。

王永钧教授认为对于风湿扰肾证的治疗，祛风除湿法自然是当务之急，但其认为，祛风除湿之药，味苦辛者居多，且多数有不同程度的不良反应，所以使用时应严格遵循“能毒者以厚药，不胜毒者以薄药”，以安全、有效、可控为选药原则，并创立了复方积雪草Ⅱ号方、加减防己黄芪汤等，另外常用的祛风除湿的药物有穿山龙、鬼箭羽、豨莶草、肿杰风、伸筋草、青风藤、萆薢、海风藤、羌活、独活、威灵仙、白芍、薏苡仁等，另外还包括提取物如雷公藤多苷片、盐酸青藤碱缓释片、火把花根片、白芍总苷胶囊等[3]。李洁等[25]在一项益肾活血祛风湿联合西药治疗IgA肾病的回顾性研究中发现，基于肾病风湿理论治疗IgA肾病能够显著改善患者病情，7年累积肾脏生存率为96.1%。大量学者也对祛风除湿法治疗原发性肾小球疾病的机制进行探讨，袁博寒等[26]探讨复方积雪草对局灶节段性肾小球硬化模型大鼠足细胞裂孔膜蛋白nephrin、podocin表达的影响，阐述其延缓肾小球硬化的部分分子生物学机制，结果表明，其能通过上调模型大鼠肾小球内nephrin和podocin分子表达，减轻足细胞损伤，延缓肾小球硬化。李春庆[27]研究发现，雷公藤制剂可下调肾病大鼠模型dicer表达，通过dicer-miRNA途径改善肾病大鼠模型SD分子nephrin、podocin及骨架蛋白synaptopodin的表达，并能通过miRNA抑制足细胞凋亡发挥保护足细胞的作用，结果提示dicer、rno-miR-24、rno-miR-30c、rno-miR-23a可能是雷公藤制剂治疗蛋白尿的分子治疗靶点。方敬等[28]研究表明，青藤碱能够有效减轻肾脏病理损害，抑制肾小球分泌TNF-a及下调TNF-amRNA的表达，延缓疾病进展。陶志虎[29]研究表明，白芍总苷有抗炎、调节免疫作用，并可调节肾素、血管紧张素II水平，改善血压，减少尿蛋白，延缓增生硬化型IgA肾病肾功能下降，可能通过抑制TGF-β1起作用，可延缓肾纤维化进展，改善慢性肾衰预后。金善善[30]研究发现，防己黄芪汤可调节外周血淋巴细胞和肾系膜细胞分泌的炎性反应因子IL-6、IFN-γ、TGF-β1、TNF-α、IL-4、IL-17，减少系膜细胞的增殖和细胞外基质FN、PCⅢ、COL4的分泌，其机制可能是通过阻断p38 MAPK活化，从而减少TGF-β1和IL-6的生成，进而减少系膜细胞的炎性反应，减少肾小球系膜细胞增殖和系膜外基质的沉积，从而延缓IgA肾病进展。

由此可见，大量研究均表明风湿证在IgA肾病诊治中的重要作用，及祛风除湿法治疗IgA肾病的可观疗效，所以本研究全面收集近5年来祛风除湿法治疗IgA肾病的的随机对照试验，并进行Meta分析，评价祛风除湿法治疗IgA肾病的临床疗效及安全性。本研究共纳入8篇文献，发表时间从2014年至2018年，共包括826例患者，观察组和对照组分别为408例，观察组均在西医治疗基础上口服祛风除湿的汤剂，对照组使用ACEI或ARB类药物、糖皮质激素或免疫抑制剂配合基础治疗，有的组还联合了祛风除湿制剂雷公藤多苷治疗，疗程8-12周。结果显示，在西医治疗基础上联合祛风除湿的方药比单纯西医治疗在提高临床疗效（OR=3.35，95%CI[2.20，5.10]，P<0.000 01）、降低24 h尿蛋白定量（MD=-0.46，95%CI[-0.76，-0.17]，P=0.002）、提高白蛋白（MD=4.95，95%CI[3.62，6.28]，P<0.000 01），减少不良反应发生率方面（OR=0.42，95%CI[0.22，0.80]，P=0.008）效果显著，差异均有统计学意义，为祛风除湿法的临床广泛运用提供了循证医学证据支持，为建立我国中西医结合为主的临床循证指南提供了不错的思路。但在血肌酐（MD=-4.82，95%CI[-12.27，2.63]，P=0.20）、肾小球滤过率（MD=-0.63，95%CI[-4.26，2.99]，P=0.73）、中医证候积分方面（MD=-1.96，95%CI[-3.98，0.05]，P=0.06）差异均无统计学意义，可能与样本量较小，文献质量较低，而且都是在西医治疗基础上联用的口服中藥治疗，未设置空白或安慰剂对照等，存在一定的局限性，结果有待进一步验证。

根据本次Meta分析的结果，说明中医祛风除湿法治疗IgA肾病，在提高临床有效率、降低尿蛋白、提升白蛋白、减少不良反应发生率方面较单纯西医治疗有一定的优势，差异均有统计学意义。但同时也存在一定的局限性：1）Meta分析需要大样本、高质量的临床随机对照试验研究，但本次纳入的文献除有1篇为高质量文献，其余均为低质量文献，有4篇采用了正确的随机方法，1篇采用就诊顺序，方法不恰当，而且8篇文献均未提及盲法及随机隐藏，只有1篇文献提到了撤出与退出的情况;2）观察组与对照组均采用了ACEI、ARB类药物及糖皮质激素治疗，有1篇使用免疫抑制剂，有3篇联合雷公藤多苷，由于没有设置空白或安慰剂对照，所以对研究结果的真实性及患者是否真正因为中药受益尚待进行更科学严谨、大样本、高质量的循证医学试验提供临床证据支持;3）虽然此次研究得出中医祛风除湿法治疗IgA肾病有一定的优势，但在减少尿蛋白、提升白蛋白等方面异质性较大，虽然对24 h尿蛋白定量进行亚组分析，发现不同中药方剂对疗效有一定影响，但由于纳入的文献过少，对亚组分析的结果可能会产生一定的影响，尚需开展更多的临床随机对照试验;4）由于文献中均未提及具体病理类型，是否所有病理类型都受益尚未可知，对于局灶阶段硬化的肾小球疾病而言，其是否获益尚未可知，造成本研究的局限性。所以临床中需要更完善的循证医学证据支持中医祛风除湿法治疗IgA肾病的确切疗效及中医药对不同病理类型的治疗效果研究。

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（2019-11-30收稿 責任编辑：王明）