1例原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊断

周元龙，李思柔，郭岩松，车立媛，刘珂良，杨季红，康明，李靖华

河北大学附属医院 河北大学临床医学院，河北保定 071000

原发性肝脏神经内分泌肿瘤（PHNEN）是一种十分罕见的肝脏原发肿瘤。近年来，全世界仅报道了大约150 例患者［1］，但随着诊断技术的不断进步，PHNEN 的发病率及患病率均呈上升趋势。PHNEN常见于中年女性，临床表现无特异性，多数临床医师对其认识相对不足，极易误诊。本研究回顾性分析了1 例PHNEN 患者的临床资料，并总结了其有效诊断方法，以期增加临床医生对于PHNEN的认识。

1 资料分析

患者男性，56 岁，主因“间断腹痛腹胀1年，加重半月”入院。既往“糜烂性胃炎”病史3年余，口服“枸橼酸铋钾颗粒、猴头菌提取物颗粒、小柴胡颗粒、胶体果胶铋胶囊”治疗；既往1年前于当地医院行“肠息肉钳除术”，自诉术后恢复可。入院后完善血常规、葡萄糖、电解质、肾功能、凝血四项、PCT、ESR、C3、C4 均正常。肝功能：γ-GTT 281 U/L，ALT 383 U/L，AST 216 U/L，TBil 35.8 μmol/L，DBil 21.6 μmol/L；肿瘤标记物：AFP 20.68 ng/mL，CA199、CA153、CA125、CEA 均正常。乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、梅毒艾滋、TORCH 四项、EB 病毒四项、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、自身抗体、抗核抗体谱均阴性。肝胆胰脾双肾超声提示：肝脏形态大小正常，实质回声稍致密不均匀，左内叶与右前叶之间探及囊实混合回声团块，约4.9×6.8×5.8 cm，边界欠清，形态尚规整。考虑肝脏囊实混合性团块。上腹部CT平扫示：肝脏大小外形如常，表面光滑，各叶比例适中，肝裂无增宽，肝内胆管无扩张，肝实质可见稍低混杂密度影，CT 值26～37 Hu，边界不清，范围约5.7×6.4 cm，肝门区未见肿块影。上腹部增强CT 示：肝脏体积不大，边缘光滑，肝左右叶交界区可见团块状略低密度影，动脉期可见边缘轻度强化，门静脉期呈明显强化，内可见分隔影，延迟期略有降低，界限欠清楚，约为6.0×6.1 cm，其内可见多发无强化的囊性灶。考虑肝左右叶交界区占位。肝动脉、肝静脉、门静脉成像未见明确异常。上腹部核磁平扫 + 增强 + MRCP（DWI）示：肝脏体积不大，边缘光滑，肝左右叶交界区可见团块混杂信号灶，大部分呈长T1 长T2 信号灶，内壁可见类圆形稍短T1 混杂T2 信号灶，动脉期可见不均匀明显强化，门静脉期呈明显强化，强化范围增大，内可见分隔影，延迟期略有降低，肝胆期仍呈稍高信号，界限欠清楚，约为6.8×5.6 cm，其内可见多发无强化的囊性灶。考虑肝腺瘤伴出血可能性大，恶性不除外。胃镜示：慢性胃炎伴糜烂，HP（-）。肠镜示：结肠憩室。胃窦病理结果示：（胃窦）黏膜呈慢性炎，杂少许炎性坏死物。根据以上实验室化验及检查等相关结果，经本科全科医师讨论后，考虑肝占位性病变，不除外肝脏恶性肿瘤可能，建议穿刺进一步明确诊断，家属拒绝穿刺并要求行手术治疗，完善术前相关检查，全麻下行腹腔镜肝部分切除术。术中见：肝右叶膈面可见一大小约6.0 cm×6.0 cm 的肿物团块，硬度适中，边界可，切除过程中可见肿物包膜完整，与周围肝脏界限清楚，遂沿肿物包膜剥除肿物，并切除部分肝组织。手术过程顺利，术中冰冻病理结果：（肝肿物）肿瘤性病变，冰冻切片考虑为低度恶性，神经内分泌肿瘤待除外。细胞学检查结果：查见异型细胞。术后病理结果：（肝肿物）肝神经内分泌肿瘤（G1），核分裂＜2/10 HPF，肿瘤最大直径约6.3 cm，侵及肝脏被膜；肝脏断端未见肿瘤。SSTR-2（3 +）、CK（+）、CK19（部分 +）、Heppar1（-）、Glypican-3（-）、Arg-1（-）、CD56（+）、嗜铬粒素A （CgA）（+）、Syn（+）、Ki-67（2% +）。术后患者恢复良好，请肿瘤内科会诊探讨下一步治疗方案，建议其上级医院进一步查68Ga 以明确下一步治疗敏感的靶标，患者家属拒绝后自动出院，失去随访。

2 讨论

神经内分泌肿瘤是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤，可发生在全身各个器官和组织，由于消化道分布多种神经内分泌细胞，故消化系统的神经内分泌肿瘤最为常见，其在消化系统依次好发于直肠、小肠、胰腺、胃，大多数患者确诊时已经转移，肝脏、淋巴结及骨骼是其转移的常见部位。原发于肝脏的神经内分泌肿瘤极其罕见［2］，大约仅占所有神经内分泌肿瘤的0.3%［1］。PHNEN 的临床表现及影像学检查缺乏特异性，术前诊断较困难，常常需要与原发性肝癌、肝血管瘤、转移性肿瘤等相鉴别，其最终确诊主要依据：① 病理及免疫组织化学检查符合神经内分泌肿瘤；②肝外原发病灶经过一系列影像学检查，包括胃肠镜、腹部CT 及MRI、B 超、PET/CT 等，均未发现肝外原发病灶。由于肝脏病变大多为转移性病变［3］，因此鉴别肝脏原发病变及转移性病变就显得尤为重要。该患者入院后完善腹部B 超、CT、MRI 等相关影像学检查，均未发现其他部位占位，故可排除肝脏转移性病变可能。加之其SSTR-2、CD56、CgA、Syn 等免疫组化指标均显示阳性，所以最终确诊为PHNEN。PHNEN的临床表现多为上腹不适、黄疸、右上腹包块、体质量下降和腹泻等非特异性症状，主要由于肿瘤本身或压迫邻近脏器所引起，仅少部分患者出现类癌综合征表现，如发作性腹泻、皮肤潮红、高血糖和心律失常等，其原因可能是虽然在细胞水平存在神经内分泌产物，但其数量不足或质量缺陷，通常不能激活靶器官而发挥生物学作用。可分泌激素并导致临床症状的神经内分泌肿瘤为功能性神经内分泌肿瘤，PHNEN 与其他部位的神经内分泌肿瘤不同，其一般属于无功能性肿瘤，不会出现类癌综合征，常常因肿瘤生长过大出现腹痛、腹胀、压迫胆管导致梗阻性黄疸或转移而出现相应症状就诊。有文献［4］报道称，68Ga-DOTATATE PET/CT 已经发展成为评估PHNEN 的一种有前途的影像学工具，其灵敏度可高达96%。针对此例患者，相关影像学检查包括CT、MRI 等均未明确提示神经内分泌肿瘤，术前核磁共振考虑肝腺瘤伴出血可能，恶性不除外，加之该患者AFP 较正常值偏高，这就使得我们不得不考虑肝癌的可能。陈超等［5］指出，PHNEN 为肝动脉供血，血供丰富，其强化方式有三种：① 快进快出型：动脉期明显强化，门脉期及延迟期退出。一般认为此强化方式与肿瘤细胞分泌血管活性物质，从而导致肿瘤血管增生有关；② 慢进慢出型：动脉期边缘强化或无强化，门脉期及延迟期逐渐向内填充；③混合型：动脉期不均匀强化，门脉期及延迟期呈持续强化。根据本例患者相关影像学检查，考虑其为慢进慢出型，这与肝细胞癌典型的影像学快进快出特点相悖，进一步为术前排除肝癌诊断提供了可能。患者腹痛腹胀1年，因其有“糜烂性胃炎”的既往病史，故过去1年期间均以“胃炎”方向口服药物治疗，半个月以来症状加重后于我院查腹部CT 发现肝脏肿物进而住院治疗。入院后完善胃镜等相关检查，除外了胃癌转移等相关疾病。查阅相关文献［6］得知，血清异常凝血酶原检测（PIVKA-Ⅱ）联合AFP 的检测对于肝癌的早期诊断具有很大意义，术前笔者并未对该患者进行PIVKA-Ⅱ的检测，提示在没有充分证据确诊的前提下，术前可进行PIVKA-Ⅱ检测。鉴于术前不能明确诊断，肝脏穿刺明确病理导致针道转移的风险又高，患者家属考虑后拒绝穿刺明确病理，我们选择术中冰冻的方式来协助诊断。术中冰冻及术后石蜡切片均提示为PHNEN，依据2019年第五版《世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类》［7］及《AJCC第八版胃肠胰神经内分泌肿瘤分期》［8-9］，可将神经内分泌肿瘤分为分化良好的神经内分泌瘤（NET）、相对分化较差的神经内分泌癌（NEC）以及同时具有腺癌和神经内分泌肿瘤两种成分的混合性神经内分泌—非神经内分泌肿瘤（MiNENs），该患者核分裂＜2/10HPF，Ki-67（2% +），故此诊断为低级别神经内分泌瘤G1。

CgA 对神经内分泌肿瘤诊断的特异度及灵敏度均为60%～90%［10］，为神经内分泌肿瘤必不可少的标志物。《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2011 版）》［11］及《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2020 版）》［12］指出，大多数神经内分泌肿瘤细胞存在生长抑素受体，尤其是生长抑素受体2（SSTR-2），本例患者SSTR-2（3 +），这为患者术后应用生长抑素类似物（如奥曲肽）提供了证据。一项涉及35 例肝脏神经内分泌肿瘤的临床病理分析研究［13］指出，高表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤，生长抑素类似物奥曲肽是一线治疗的选择，特别是对于体积较小、侵袭性较低的肿瘤。外科手术切除是治疗神经内分泌肿瘤 G1 和 G2 原发病灶的首选方法，术前评估应包括肿瘤大小、非特异性症状、内分泌功能、原发灶位置及局部侵袭情况等。肝叶切除术是治疗肝脏神经内分泌肿瘤最有效的治疗方式，部分病例经手术切除可完全治愈，预后良好。有研究［1］发现，70%～85%的PHNEN 患者可行手术切除，根治性手术达到R0 切除的患者，其10年生存率可达70%。该患者虽术前未能明确其为神经内分泌肿瘤，但依据术中冰冻结果所采取的肝部分R0切除符合肝脏神经内分泌肿瘤的治疗方式。鉴于目前PHNEN 的相关病例甚少，第一步采取手术方式后，其后续治疗只能参照胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗法［10］，可考虑：①应用CAPTEM 疗法，即卡培他滨（1.5 g，每天2 次，第1～14 天） + 替莫唑胺胶囊（350 mg，每天1 次，第10～14 天）；②应用TKI药物抗肿瘤血管生成，即酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、索凡替尼等。《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识（2020 版）》指出［10］，高分化的NET 即使发生远处转移，其生存期仍可较长，行根治性手术的患者总生存期多可达到5～10年，甚至更长。这表明，对于本例患者，在其已经完全达到RO 切除的基础上，加上术后辅助化疗或靶向治疗等方式，其总生存期定会达到一个理想的状态。

总之，神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤，其可发生于全身任何器官和组织，PHNEN 是极其罕见的，其临床表现及影像学检查多缺乏特异性，常常因肿瘤生长过大出现腹痛、腹胀、压迫胆管导致梗阻性黄疸或转移而出现相应症状来就诊。PHNEN 术前常需与肝脏其他良恶性肿瘤及转移瘤相鉴别，病理学检查加上影像学检查是确诊本病的主要依据。外科手术切除是治疗早期PHNEN 患者的首选治疗手段，后续对于SSTR 阳性的NEN 患者可采用SSA 治疗，对于SSTR 阴性或SSA 治疗失败的相关患者，可参照胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗法，选择TKI 药物或CAPTEM 疗法。相信随着PHNEN 相关患者的不断出现，更加深入了解此类肿瘤的生物学行为，将有利于找到更加有效的治疗方法。PHNEN 的相关影像学检查，包括超声、CT、MRI 等。目前并未发现特别可靠或者与肝细胞癌等其他疾病有明显区别的影像学特征，这为以后提供了很好的一个研究方向，如若可以在术前通过辅助检查来高度怀疑或者确诊此病，对PHNEN的认识将会迈入一个全新阶段。