针灸治疗帕金森病自主神经功能障碍的临床研究进展

沈 琳 张潇文 吴璐一 吴 玭 胡晨芳 钟 蕊 李国娜 陈奕奕 王照钦 吴焕淦

(1 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海,200437; 2 上海市针灸经络研究所,上海,200030; 3 上海中医药大学,上海,201203)

帕金森病(Parkinson′s Disease,PD)是一种以静止性震颤、运动迟缓、肌张力增髙、姿势步态异常等运动症状为主要临床表现,并伴有便秘、抑郁、嗅觉减退和睡眠障碍等非运动症状的中枢神经系统变性疾病[1],主要好发于中老年人,且其发病率随年龄增长而增加[2]。流行病学研究结果显示,我国的PD患者已超过200万,并将长期维持在较高水平[3]。既往研究主要围绕PD运动症状,随着PD临床表现和发病机制研究的深入,PD非运动症状逐渐引起研究者关注。在PD非运动症状中,自主神经功能障碍占主要部分,其引起的一系列相关症状,严重影响PD患者的生命质量。尤其心血管系统功能障碍、泌尿系统功能障碍、胃肠道功能障碍、性功能障碍以及热调节功能障碍等自主神经功能障碍更常见[4]。

针灸可有效改善PD的临床症状,减少抗PD药物用量并降低其不良反应等。近年来,针灸治疗PD的临床研究逐渐增多,其中,针灸对非运动症状的治疗具有简、便、效、廉等特点,可有效改善及控制症状,提高患者的生命质量。因此本文对PD自主神经功能障碍的病理特点、临床表现、发病机制及针灸对PD自主神经功能障碍的治疗进行归纳总结,以期为进一步研究的开展提供参考资料。

1 PD自主神经功能障碍病理特点

自主神经调节区域,主要包括下丘脑、交感和副交感神经系统、肾上腺髓质以及消化、心脏及泌尿系统等相关神经丛分布区,该区域错误折叠的磷酸化α-突触核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)在神经元或胶质细胞中异常积聚是自主神经功能障碍发生的主要病理改变[5]。所以,当自主神经功能障碍时,可影响循环系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统等全身多个重要系统。

PD主要病理特征为中脑黑质致密部多巴胺能神经元的丢失、路易小体(Lewy Body)形成和胶质细胞的增殖。研究发现迷走神经的副交感神经节前投射神经元,脊髓的交感神经节前神经元和腹腔神经节的神经节后神经元都参与了PD早期病理变化[6]。疾病早期PD周围结构发生神经病理的改变,并且可沿着自主神经传播,进而累及中枢神经系统[7]。研究发现,在中央和周围自主神经通路中均有α-Syn的沉积[8]。α-Syn是一种在中枢神经系统及核周表达的蛋白质,是Lewy小体的主要组成成分,这表明自主神经系统参与PD的发病,而PD又可直接导致自主神经功能障碍。此外,许多抗PD药物也会引发自主神经功能障碍,如抗胆碱能药物可引起排尿困难、便秘等,左旋多巴则可能引起体位性低血压、心律失常等不良反应。

2 针灸治疗PD自主神经功能障碍的临床研究

2.1 消化系统疾病

2.1.1 排便异常 胃肠功能紊乱可出现在PD的所有阶段,其引发的吸收不良往往是抗PD药物治疗无效的原因。便秘是PD最为常见的胃肠功能紊乱的症状之一,发生率高达24%～70%,可能先于运动症状发生,便秘可发生在PD症状出现数年之前[9-10]。便秘已成为目前公认的PD最突出的早期征兆[11]。研究发现,PD运动症状出现前,PD患者结肠上已出现α-Syn病理改变[12]。PD患者排便障碍可表现为排便困难、排便频率降低,排便困难可由耻骨直肠肌或肛门括约肌导致;排便频率的降低或与PD患者肠道神经系统变性引发胃肠道蠕动减慢与分泌消化液功能减弱,结肠运输迟缓有关[13]。

针灸可以通过调节机体的胃肠功能,提高副交感神经的兴奋性,促进肠道蠕动,加速对粪便的推动作用以改善患者便秘症状[14]。葛玉杰和赵英霖[15]基于辨证分型(脾肾亏虚型和气阴两虚型)治疗PD便秘患者39例,针刺以百会、太溪、风池、天枢、上巨虚、次髎、丰隆、三阴交、太冲为主的穴位(脾肾亏虚型加足三里、关元、跗阳,气阴两虚型加太渊、气海),1次/d,联合中药汤剂(脾肾亏虚型方以左归丸加减,气阴两虚型方以黄芪汤合增液汤加减)治疗,2周为1个疗程,有效率为94.87%,临床疗效显著,且无不良反应发生。沈利荣等[14]采用针灸足阳明经穴及任脉经穴联合麻仁软胶囊治疗PD便秘患者30例,取天枢、气海、归来、支沟、足三里、上巨虚,施平补平泻手法留针30 min,天枢、气海以艾条温针灸,每次1壮,隔日针灸1次,4周为1个疗程。总有效率为73.3%,明显高于对照组单纯口服麻仁软胶囊。刘爱国等[16]采用电针足三里治疗PD便秘患者48例,比较治疗前后肛门直肠动力学,发现电针足三里治疗PD便秘疗效佳,可改善患者肛门直肠动力学,提高患者生命质量。上述研究显示,针灸治疗可更好改善PD便秘患者大便性状以及运动症状。另外,耳针、玉玄针磁疗、揿针等也可显著改善PD患者便秘情况,有效率均高于80%,且操作简便[17-19]。针灸治疗PD便秘临床已被证实有效,但其作用机制仍需要更进一步研究。

2.1.2 吞咽障碍 PD患者的吞咽障碍,除了表现为吞咽困难、咽喉部运动障碍等主观吞咽障碍,还可以表现为流涎、进食后口腔内食物残留、进食速度减慢、食物误吸等。研究提示,30%～82%的PD患者客观存在不同程度的口咽部吞咽困难,影响PD患者生命质量且容易造成病情恶化,其中误吸引发的吸入性肺炎是导致PD患者首要死亡原因之一[20-21]。PD患者吞咽障碍发生机制可能是由于中枢神经病变所引起的中枢性口-咽相的吞咽障碍[22]。PD进展引起神经肌肉多种不同的病理改变,导致大脑皮质及皮质下中枢、脑干吞咽中枢和外周神经系统任一层面的神经调控受损,继而不能整合吞咽信息,使吞咽失序和失能,最终导致吞咽障碍[23],且吞咽障碍会进一步加重PD患者局部吞咽相关肌肉的肌肉萎缩,从而导致营养不良及误吸的发生率增加[24]。

梁钊明等[25]通过电针靳氏舌三针(上廉泉与其左右旁开1寸的两穴)治疗PD吞咽功能障碍患者25例。2组在接受常规康复治疗基础上,针刺组加用舌三针配合VitalStim电刺激治疗,对照组加用常规针刺手段治疗,研究结果显示,观察组总有效率为88%,可有效改善PD吞咽障碍,恢复舌咽的运动功能。潘晓明等[26]运用腹针联合加味逍遥散治疗PD吞咽功能障碍,通过调补脾肾、引气归元的治疗思路显著改善患者吞咽功能,观察组的总有效率为95.24%,明显优于对照组的52.63%。赵耀等[27]将58例PD伴有吞咽障碍的患者分成温针灸联合康复训练组与康复训练组,其中温针灸联合康复训练组先点刺哑门、廉泉、聚泉,有酸、麻、胀感不留针,再刺风池、人中、内关、足三里,得气后在针尾插上点燃的艾条段,艾条燃尽后留针30 min,温针灸后30 min行功能训练疗法。对照组治疗同联合疗法组功能训练疗法。结果显示联合疗法组总有效率为83.3%,显著高于对照组的50%。为更有效治疗PD患者吞咽障碍,可通过进行项针结合吞咽训练的康复治疗。项针可通过改善局部供血、刺激舌咽以及迷走神经,诱导神经元重组,重塑神经反射、促使吞咽肌群恢复正常功能,以改善舌咽功能。王琳晶等[28]将120例PD伴有吞咽障碍患者随机分为项针结合吞咽训练组与单纯采用吞咽训练组,均观察4周。项针组针刺以双侧风池、翳明、供血、治呛、吞咽为主,配以廉泉、外玉液、外金津,每次30 min,1次/d,每周6 d。上述研究提示,项针结合吞咽训练可改善PD患者的吞咽功能及生命质量,优于单一吞咽训练。

2.2 心血管系统疾病 PD患者最常见的自主神经功能障碍为体位性低血压(Orthostatic Hypotension,OH)。体位性低血压指患者由仰卧位到站立位时3 min内收缩压下降≥20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压下降≥10 mm Hg[29],以头晕、乏力、视力模糊、昏厥,甚至晕厥后跌倒以及认知功能障碍为主要临床表现,给PD患者及其家庭带来沉重负担和困扰。研究表明,约52%PD患者患有体位性低血压[30]。α-Syn异常累积可导致心脏及心脏外去甲肾上腺素能神经去神经支配、压力感受器调节功能障碍等,从而引起体位性低血压的发生[31],且左旋多巴、多巴胺激动剂等PD治疗药物的使用又会加剧体位性低血压的症状[32]。临床上常使用米多君、屈西多巴、氟氢可的松、多潘立酮等药物治疗体位性低血压,但多会引起药物依赖性或引起药物不良反应,如米多君可导致或加重卧位性高血压;屈昔多巴易引起恶心呕吐、头痛头晕,以及卧位性高血压等。

目前针灸治疗PD合并OH的研究较少,主要原因是OH多具有隐匿性,多数患者可无任何相关症状表现,导致临床研究患者较少。针灸治疗具有疗效佳,不良反应少的特点,但针灸作用机制尚未明确,不利于临床治疗的推广以及有效性的提高,因此,需要研究人员进一步开展相关研究。王亚辉等[33]通过腹针加百笑灸联合口服地黄饮子治疗PD体位性低血压,结果提示腹针加百笑灸联合地黄饮子可有效改善PD患者的体位性低血压,且艾灸的联合使用,提高了整体疗效,优于单纯腹针加西药治疗,且无明显不良反应。体位性低血压会加重PD患者的姿势平衡障碍、认知功能障碍等症状,严重影响PD患者的生命质量,所以亟待临床进一步探究针灸治疗PD体位性低血压的疗效与作用机制。

2.3 泌尿生殖系统疾病

2.3.1 膀胱功能障碍 膀胱功能障碍是最常见的自主神经功能障碍之一,严重影响了PD患者的日常生活。膀胱功能障碍症状可分为刺激症状、梗阻症状和混合症状,刺激症状包括尿频、尿急、夜尿增多;梗阻症状包括排尿迟缓、尿流变细、尿潴留等。而刺激症状在PD患者中更为常见,其中以夜尿增多最为常见[34]。目前,临床上针对膀胱功能障碍刺激症状以使用抗胆碱能药物为主,如奥昔布宁、托特罗定、索利那新等;针对排尿期症状的药物治疗主要为α-肾上腺素受体激动剂米拉贝隆;以及其他较新的剂型,如逼尿肌内注射A型肉毒素。但以上药物治疗多存在一定的不良反应,如奥昔布宁主要的不良反应有便秘、口干、头痛,且对PD老年患者的智力存在一定影响;α-肾上腺素受体激动剂米拉贝隆则可能导致或加重PD患者体位性低血压。而注射肉毒素杆菌仍有待更多的临床研究评估其疗效和安全性。

有研究将60例PD合并膀胱过度活动症患者随机分为电针联合半量托特罗定组与全量托特罗定组,2组基础美多巴治疗量一致,其中针药结合组取百会、印堂、四神聪等穴,四穴对刺,患者有酸、麻、胀感后百会、印堂接电针仪,留针1 h/次,1次/d,加用托特罗定1 mg,2次/d,对照组加用托特罗定2 mg,2次/d。结果显示,针药结合治疗PD膀胱功能障碍明显优于单纯西药组,针刺可改善日平均尿失禁次数、日平均尿次以及平均每次尿量,不良反应少,且对PD病情有一定的延缓作用[35-37]。黄嘉等[38]采用艾灸气海、关元穴治疗PD排尿障碍31例,20 min/次,1次/d,疗程为2周。结果显示艾灸组有效30例。艾灸组在改善PD患者清醒时的排尿次数、夜尿次数、尿失禁次数、平均排尿量,以及提高尿失禁等级等方面均优于常规药物组,且有效、安全、简便,适于临床推广。针刺刺激似乎是通过感觉神经节传递信号到脊髓,并通过间接神经元来调节脑干运动神经元的活动,控制自主神经功能的网络,如使逼尿肌松弛,尿道括约肌收缩[39-41],从而改善PD患者的此类症状。

2.3.2 性功能障碍 在PD患者中性功能障碍发生率较高,约70%的PD患者伴发性功能障碍[42],但是由于PD患者年龄偏大,这一自主神经功能障碍症状往往容易被人们忽视。男性PD患者性功能障碍主要表现为性欲低下、阴茎勃起障碍、射精困难、早泄等,女性PD患者性功能障碍主要表现为性欲减退、高潮频率下降等[5]。其可能发病机制与PD患者多巴胺能神经元变性导致中枢系统影响性交反射。研究显示,西地那非对PD患者勃起障碍有效[43],但存在一定的不良反应。临床研究中非PD性功能障碍的针灸治疗可显著提升男性患者勃起功能,改善性功能及性行为改变的情况[44-46]。但目前临床上对针灸治疗PD性功能障碍的研究较少,未来需要进一步开展相关研究。

2.4 其他系统疾病

2.4.1 排汗功能障碍 PD患者排汗功能障碍可表现为头面部及四肢出汗增多,还可出现间歇性大汗淋漓。既往研究提示有超过50%的PD患者存在排汗调节功能障碍,其发病机制尚未明确,或与下丘脑调节功能异常有关[47]。目前有研究表明,多汗症是由于交感神经异常兴奋,从而导致汗腺分泌功能亢奋。排汗功能障碍目前多以抗胆碱能药物和β受体阻滞剂治疗为主,在阵发性汗出和大汗时,也可使用普萘洛尔,然而此类方法存在疗效有限且不良反应多等局限性。陈奕奕等[48]在常规PD针刺选穴的基础上,加取双侧合谷、复溜,施迎随补泻法,泻合谷、补复溜,结果显示接受针刺合谷配伍复溜治疗PD多汗症患者视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale,VAS)评分及多汗症疾病严重程度量表(Hyperhidrosis Disease Severity Scale,HDSS)评分优于常规针刺治疗,观察组总有效率为96.4%,显著高于对照组的72.4%。目前临床研究缺乏多汗症状的检查方法和量化指标,故针刺治疗PD出汗异常的相关研究及治疗方法较少,未来需要更多的探索。

2.4.2 体温调节障碍 PD患者体温调节异常可表现为对温度感知障碍、对冷热不耐受,还可出现发作性高热和肢体冰冷等现象,以畏寒怕热较为常见。PD患者下丘脑和交感神经节部位由于Lewy小体的沉积而降低了对外界环境中冷热变化的耐受性[49]。目前临床有效治疗方案较少,主要是调整抗PD药物使用量以减少症状波动,严重时可使用抗胆碱能药物,但以上治疗方案疗效欠佳且多存在不良反应。目前,针灸治疗非PD患者畏寒怕热的症状得到广泛应用,起效快且无不良反应。针灸治疗PD患者合并体温调节障碍具有广阔前景,但目前尚无针对性研究,需要未来进一步展开多方位的临床研究。

2.4.3 瞳孔调节障碍 瞳孔调节障碍在PD自主神经功能障碍中较为少见,其主要临床表现为畏光。针对瞳孔调节障碍的临床研究目前甚少,但这一症状或可预示PD的发生,并可将瞳孔测量作为自主神经功能正常与否的检测指标之一。对PD瞳孔调节异常的治疗,有待进一步研究。

3 讨论

PD属于现代医学病名,虽在中医经典著作中没有完全相对应的中医病名,但PD相关运动症状如震颤、拘挛、头摇等,在各类中医经典著作中有所记载,可将其归属于“颤证”范畴。现存文献中,对此类症状的描述,最早可追溯到《黄帝内经》时期,如《黄帝内经·素问·脉要精微大论篇》中所描述的“头倾视深”“背曲肩随”“转摇不能”“屈伸不能”“行则偻附”“行则振掉”与PD症状相似。在诸多文献中亦有针灸治疗颤证、痉病的记载,如《黄帝内经·灵枢·官能》中指出“结络坚紧,火所治之”,表明艾灸可舒缓机体僵直。杨继洲《针灸大成》曰：“拘挛者,筋脉之拘束……若能开四关者,两手两足,刺之而已。”提示针刺四关穴(合谷、太冲)具有抗痉止搐之功效。

随着社会老龄化的加剧,越来越多的老年人患PD,而临床上常规药物的使用,往往会产生耐药性,临床控制欠佳,甚或出现并发症以及诸多不良反应。针灸作为治疗PD的一种有效替代疗法,现已在世界各地得到了广泛应用。既往研究多围绕PD运动症状展开,近3年相关研究有所减少,其主要治疗方法有针药联合治疗以及针灸疗法的单独和组合运用[50]。但目前研究方案设计尚不完善,缺少临床研究的可重复性以及临床结论的可靠性,阻碍了临床治疗方案的推广。而近年来,随着对PD研究的深入,针对PD非运动症状的研究也逐渐展开。研究表明,针灸对PD的治疗既能改善PD患者的运动症状,对患者的非运动症状也有一定的疗效[51],但目前临床研究数量较少,机制尚未明确。这可能与非运动症状的诊断标准尚未统一,以及结果不易评估有关。在未来的临床研究中,值得展开更多关于针灸治疗PD运动症状以及非运动症状的研究,以增强针灸疗法临床应用的有效性及安全性。

自主神经功能障碍是PD中常见的非运动症状之一,其致残率较高,严重影响了PD患者的生命质量以及生存率。目前,针灸治疗PD自主神经功能障碍的研究较少,临床在此方面关注度不高,尽管近年来对其的认识有所增加,但仍有多方面的认识尚不清楚。临床上,针灸以其整体观念和辨证论治往往可以多症兼顾,不但可以改善PD患者的症状,减少西药用量及其不良反应,而且可以有效延缓PD的加重。但针灸治疗方案缺少统一标准,阻碍了临床的推广,也导致临床试验研究较少,临床研究的样本量较少。

因针灸在改善PD症状方面优势突出,越来越多的研究人员对其机制产生关注。针灸治疗PD的作用机制,目前尚未明确。不过,有研究发现针刺可以提高脑内的多巴胺水平,清除神经损伤因素,减弱震颤肌电位的振幅、频率,从而在一定程度上缓解PD患者的症状[52]。也有研究提示了一些关于作用机制的研究,如针刺刺激可影响中央前回调节运动功能,中央后回调节躯体感觉功能[53]。未来有必要采用现代科学实验手段进行更深层的研究,进一步完善其作用机制。

纵观针灸治疗PD自主神经功能障碍的临床研究,可发现针灸可以配合多种疗法从而提高临床疗效,从单一针刺或艾灸,针药结合,到一些特殊的针灸疗法,都可以在PD自主神经功能障碍的治疗中起到较好的治疗效果。目前针灸治疗自主神经功能障碍的热点主要围绕排便困难、膀胱功能障碍,对于改善PD患者排便次数以及改善膀胱过度活动有较好的疗效,针灸治疗PD自主神经功能障碍可以根据PD患者自主神经功能障碍的多种不同临床表现制定个体化、精准化的针灸治疗方案,适合PD患者作为长期治疗手段。但目前针对PD体位性低血压、排汗调节功能障碍、生殖功能障碍、体温调节障碍等方面研究内容较少,今后可进一步探究这些自主神经功能障碍症状的针灸治疗。

利益冲突声明：无。