从脉络学说构建脑梗死血管再通后无复流的理法方药体系

刘 深 张兆旭 孔令博 高 颖

(1 北京中医药大学东直门医院脑病中心,北京,100700; 2 北京中医药大学中医脑病研究院,北京,100700; 3 山东第一医科大学第一附属医院/山东省千佛山医院康复医学科,济南,250014; 4 北京大学人民医院神经内科,北京,100044)

通过恢复血流挽救缺血半暗带是目前脑梗死急性期治疗的基础,静脉溶栓及血管内治疗等血流恢复措施为脑梗死血管再通带来了突破性进展。然而,在成功实现血管再通的脑梗死患者中仍有50%并未得到临床好转,因为血管再通并不等于组织成功发生再灌注[1-2]。据Stroke杂志报道血管再通后的脑梗死患者中约1/4存在组织再灌注障碍,即无复流现象,并指出该现象是脑梗死的潜在治疗靶点[3]。针对脑梗死血管再通后微血管无复流,西医目前缺乏有效的干预策略[1]。关于无复流的新药研发尚停留在基础研究阶段,加大静脉溶栓药剂量势必增加颅内出血风险,现有技术更无法在微血管层面行血管内介入治疗。

脑梗死后无复流的主要发生部位在微血管，其发生的主要机制是各种原因引起的微血管不通。我们根据中医脉络学说，从“孙络-微血管”角度切入，结合前期研究，我们提出脑梗死后静脉溶栓是破瘀耗气的过程[4]。因此，针对脑梗死血管再通后无复流，我们提出其病机为气虚络阻，进而确定其治法为益气通络，目前主要代表性方药为补阳还五汤、通心络胶囊等，建立了完整的理、法、方、药体系。这将为脑梗死血管再通后无复流的防治提供“中医方案”，对该类病变的防治具有重要临床指导价值。

1 无复流是制约脑梗死血管再通后临床疗效再提高的瓶颈之一

静脉溶栓和血管内治疗是脑梗死急性期血管再通的主要有效手段,符合其适应证的多数卒中患者由此而获益,然而仍有部分患者尽管大血管再通但缺血组织血流灌注依然障碍,即通常所说的无复流现象[5]。该现象是指供应脏器的大血管血流中断后再通,而其末端的微循环血流灌注障碍,可发生在心、脑、肾、皮肤等器官中,目前研究相对较多的是心脑缺血再通后无复流现象[6]。实验和临床研究均发现脑梗死大血管再通后微循环存在无复流现象。AMES等[7]建立兔脑缺血模型,缺血超过5 min后给予血管再通,发现仍有部分脑组织未发生血流灌注,首次描述了脑缺血再通后的无复流现象。其后有学者以小鼠脑梗死为模型,在静脉溶栓成功后发现大血管远端约50%的毛细血管处于闭塞状态,进一步证实了大血管再通后脑无复流现象的存在[8]。临床研究发现,通过对脑梗死患者行血管造影术发现部分患者大血管完全再通,但其远端未发生再灌注,也证实了脑梗死血管再通后微血管无复流现象的存在[9]。另一项研究显示,经静脉溶栓或血管介入治疗使大血管再通的脑梗死患者中超过50%是无效灌注,临床结局并未改善,其原因与无复流密切相关[10]。

尽管在基础和临床研究中证实了脑梗死血管再通后无复流现象的存在,但在技术水平上仍未突破对无复流的评估,其发生机制目前仍不完全清楚。事实上,AMES团队在首次发现脑缺血无复流现象后就已经在探索其发病机制,证实微血管损伤及血液组分改变是导致脑缺血再通后无复流发生的重要原因。近年来,随着医学技术的发展,脑微循环领域专家不断探索无复流发生的机制,目前可概括为以下几个方面。一是血源性成分(如红细胞、白细胞、血小板)沿血管内皮黏附、聚集和滚动阻塞了脑微循环;二是内皮细胞及星形胶质细胞足突肿胀导致微血管管腔狭窄或受压;三是炎症反应和氧化应激等因素引起周细胞损伤,使脑组织毛细血管处于收缩状态;四是皮质扩散抑制导致神经血管解耦联,血管调节功能障碍[6]。

临床研究发现无复流可能与卒中结局相关,然而针对脑梗死血管再通后无复流,目前尚无有效的防治方法[6]。急性心肌梗死后无复流是心血管领域的研究热点之一,对研究脑梗死后无复流的防治具有借鉴意义,目前针对心肌梗死后无复流的治疗手段主要有血管扩张剂、钙离子拮抗剂、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂及非药物疗法等。现阶段针对脑梗死无复流的防治研究相对较少。基础研究发现,通过抑制纤维蛋白、白细胞与血小板聚集及抗炎等措施能改善脑梗死后脑微循环,抑制无复流,从而改善脑缺血模型动物的结局[5]。周细胞在微血管血流调节方面起重要作用,研究表明脑缺血血管再通后周细胞收缩是导致无复流的重要原因之一,靶向抑制周细胞收缩是防治无复流的潜在方法[5-8]。然而,由于在实际临床中对脑梗死患者微循环血流灌注难以评估,因此这些治疗方法尚未接受临床试验的检验,其有效性有待进一步验证[5]。因此,针对脑梗死血管再通后无复流的治疗手段有限,是制约其临床疗效进一步提高的瓶颈之一。

2 脉络学说是指导血管病变防治的中医特色理论

脉络学说是中医对“脉络-血管”病变具有重要指导价值的特色理论,是络病理论的重要分支之一。甲骨文的“脉”字形如河流,是早期对人体血流概念的认识;《黄帝内经》时期形成了血脉理论,将“脉”称作“奇恒之腑”,《黄帝内经·素问·脉要精微论篇》曰：“夫脉者,血之府也。”将“脉”视为运行血液的脉管系统,与西医学“血管”在结构和功能上密切相关;张机在《金匮要略》中首次提出“脉络”概念,阐明脉络病变的共性病机为“营卫不通,血凝不流”“血脉相传,壅塞不通”,并专篇论述中风、胸痹心痛等脉络病变;《难经》中“损其心者,调其荣卫”提出了脉络病变的治法为调营卫气血。基于上述论述,构建了脉络生理、病理及防治体系。脉络学说理论体系的形成,尤其治法“通络”的提出,对防治中风(脑血管病)、胸痹(冠心病)、脱疽(周围血管闭塞症)等血管病变有重要临床指导价值[11]。

《黄帝内经·灵枢·脉度》云：“支而横者为络,络之别者为孙。”中医之“孙络”是脉络支横别出、逐层细分的最末端,具有发挥渗灌气血、濡养代谢的作用,与西医学包括微循环在内的微血管系统具有密切相关性。孙络之络体细小狭窄、血流缓慢、面性弥散,其病变特点表现为易滞易瘀,病理实质为“不通”,进而提出“孙络-微血管病变”概念,为微血管病变防治提供了重要理论指导。国家重点基础研究发展计划(973计划)(基于心脑血管病变的脉络学说理论研究)研究证实,微血管病变是缺血性心脑血管病的共性病理机制,微血管保护是心脑血管病异病同治的共性机制,而以脉络学说为指导研发的通络药物保护微血管的核心是对微血管内皮细胞结构和功能的保护,进而发挥内皮细胞介导的组织保护[12]。急性脑梗死血管再通后无复流、脑小血管病、急性心肌梗死冠脉介入后无复流、糖尿病微血管病变等疾病的核心病理机制是微血管病变,属于“孙络-微血管病变”范畴,通络干预保护微血管内皮细胞是防治该类病变的内在机制。

3 气虚络阻是无复流发生的核心病机

3.1 气虚推动无力是无复流发生之根本 目前临床上以阿替普酶为代表的静脉溶栓药,其药力峻猛,与中医破血逐瘀之品相似。而中药药性理论认为破血逐瘀之品药性多具有较强的苦泄、辛散特点,能泄气、散气,脑梗死发病后应用静脉溶栓药在破除瘀血的同时亦必然导致气之耗伤而出现气虚[4]。有研究者以急性脑梗死经阿替普酶静脉溶栓治疗的患者为研究对象56例,观察了其在发病14 d内的证候要素分布和演变规律。该研究结果发现脑梗死静脉溶栓前,证候以实证为主,其中以内风证占主导,证候组合以风、痰、瘀之间的2个基本证候组合最多;而静脉溶栓后临床证候组合形式及实证逐渐减少,气虚证逐渐显现,并在第7天成为最主要的证候要素[13]。这项研究为从临床证实静脉溶栓导致脑梗死患者血管再通后气虚提供了有力证据。动脉溶栓、机械取栓、血管内支架植入等血管内治疗措施是侵入性治疗手段,亦可耗气。

气是推动血脉运行的动力,气为血之帅,正如南宋医家杨士瀛在其著作《仁斋直指方》中提到“血脉之所以流行者,气也”。气之病变则会导致血脉异常,《黄帝内经·灵枢·经脉》曰：“手少阴气绝则脉不通,脉不通则血不流。”指出心气虚极,无力运行血液,则可导致心脉痹阻;明代张介宾《妇人规》记载“此以气虚血滞,无力流通而然”,气虚推动无力而发生血液瘀滞,即气虚血瘀;清代王清任《医林改错》言“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀,以一气虚血瘀之症”,这充分说明了气对推动血液运行的重要作用。

脑梗死患者经静脉溶栓或血管内治疗等方法虽可使大血管再通,但这个过程中导致了气之耗伤而出现气虚,气虚推动无力,血滞成瘀,脉络远端尤其末端之孙络依然瘀滞不通,从而导致了无复流的发生。因此,我们提出气虚推动无力是脑梗死血管再通后无复流发生的根本,为在治疗上给予补气提供了依据。

3.2 孙络病变是无复流发生之关键

孙络位于脉络末端,其络体细小狭窄、血流缓慢、面性弥散,其病变特点表现为易滞易瘀,其病理实质则为“不通”[11]。有学者研究了“孙络-微血管病变”的微观病理实质,认为主要表现为孙络瘀阻、绌急、疏失、滋生等4种病理改变,孙络瘀阻表现为微血管管腔内血栓形成,堵塞微血管,即微血管栓塞;孙络绌急表现为微动脉急剧收缩,血流骤降,即微血管痉挛;孙络疏失表现为孙络数量减少,血流缓慢,即微血管缺血;孙络滋生表现为病理性微血管数量增多,而通络干预后可改善上述病理改变[14-17]。我们前期用双光子显微镜活体动态观察了小鼠脑缺血后的脑微血管及微循环血流情况,发现脑缺血模型组小鼠存在严重的脑“孙络-微血管”瘀阻及疏失的现象,用通心络干预后则明显改善,说明了脑“孙络-微血管病变”的微观病理及通络药物的微血管保护作用[18]。

脑梗死血管再通后无复流,其发生的部位主要在包括微循环在内的脑微血管系统,西医认为无复流发生的主要机制是微血管的堵塞及舒缩功能障碍,而孙络与微血管在结构和功能上具有密切相关性,结合前期脑“孙络-微血管病变”的微观病理阐释,我们提出以瘀阻和绌急为主的孙络病变是脑梗死血管再通后无复流发生的关键。

3.2.1 孙络瘀阻 脉络瘀阻是指血液运行不畅,甚至瘀滞不停、阻塞脉络的病理状态。孙络作为脉络末端最小的功能单位,能对组织发挥渗灌气血、津血互换、濡养代谢的作用,同样也可以发生孙络瘀阻。有学者应用高分子右旋糖酐静脉注射引起急性微循环障碍建立心之孙络瘀阻模型,发现微血管血液滞留,管腔狭窄,微血管紧张度增加,血液处于高凝状态,内皮功能受损及其结构破坏,心肌细胞坏死,解析了孙络瘀阻的微观病理特征[17]。

脑梗死主要责之于脉络瘀塞,导致气血凝滞不通,“血脉相传,壅塞不通”(《金匮要略》),气血不能灌注于脑脉络远端之孙络,正如清代程文囿在其《医述》中所言：“中风偏枯之疾,一边不知痛痒而不死者,以其孙络、大络为邪气壅塞,血气不能周流故也。”脑梗死发病后应用静脉溶栓药虽然溶解了脑血管内的血栓,但来自较大血栓分解的众多小栓子随血流至脉络远端,仍然会堵塞远端之孙络,引起孙络瘀阻;同时伴随大血管再通后血流中的白细胞、血小板及红细胞等细胞成分也容易堵塞孙络;脑梗死静脉溶栓前由于大血管堵塞导致的缺血已使孙络-微血管发生了损伤,加之静脉溶栓后大血管血流再通使远端孙络-微血管发生再灌注损伤,也是导致孙络瘀阻的原因。

3.2.2 孙络绌急 中医应用取象比类的方法将绌急、痉挛等具有抽动特点的现象归为风证,外风(风寒)与内风均可引起脉络损伤,导致脉络绌急。《黄帝内经·素问·举痛论篇》记载寒邪引发的脉络绌急现象,“寒气客于脉外则脉寒,脉寒则缩蜷,缩蜷则脉绌急,绌急则外引小络,故卒然而痛”。叶桂认为内风可致脉络损伤,称之为“内风袭络”,如“偏枯在左,血虚不营筋骨,内风袭络”(《临证指南医案·中风》)。因此,脉络绌急的发生与风(包括外风与内风)关系密切,这为祛风通络、息风通络、温通通络治疗提供了理论依据。

孙络是脉络末端对组织发挥渗灌气血、津血互换、濡养代谢作用的场所,同样也可发生绌急现象。绌急是孙络病变的重要类型之一,是指孙络的一过性或持续性收缩、挛急状态,表现为孙络急剧收缩,血流骤然降低,引起脏器缺血性改变。国内学者通过给予大鼠股静脉注射垂体后叶素构建心之络病的孙络绌急病理模型,应用激光多普勒血流灌注成像检测心脏表面血流,发现心络绌急后心肌血流量明显减少,微血管通透性增加,内皮功能紊乱,血管舒缩因子分泌异常,心肌细胞出现缺血改变,证实了孙络绌急的存在及其导致的缺血改变[16]。孙络绌急可在孙络瘀阻的基础上发生,常加重瘀阻病变,也可单独为患;孙络瘀阻更易引起孙络绌急,二者常互为影响。脑梗死血管再通后虽然大血管再通,但血流的骤然冲击容易导致微小血管一过性痉挛,血流灌注发生障碍,导致无复流。中医认为微小血管痉挛是孙络绌急的表现,绌急后血流发生一过性中断,灌注难以发生,导致无复流。

4 益气通络法为无复流防治的新策略

气虚络阻是脑梗死血管再通后无复流发生的主要病机,以瘀阻和绌急为主的“孙络-微血管病变”是无复流发生的关键。通过“谨守病机”来实现治病求本,气虚则补,络阻则通。因此,我们提出了益气通络法防治无复流的新策略。

我们首先要厘清益气与通络的关系。孙络畅通是复流的前提,因此通络是治疗大法,益气是通络的方法之一。一方面针对气虚之本,益气以通络;另一方面针对孙络瘀阻及绌急之标,化瘀与搜风解痉以通络。简而言之,针对无复流提出的“通络”包括益气以通络、化瘀以通络及搜风解痉以通络。

《仁斋直指方》言：“血脉之所以流行者,亦气也。”强调了血脉正常的流通依赖气的推动作用,而无复流发生的根本在气虚,需要通过益气以恢复血流的推动之力,孙络之处方能发生血流再灌注。补气是恢复血流再灌注的根本,然而仅仅补气是不够的,还需要针对孙络瘀阻及绌急等络阻病变以治标。无论是孙络之瘀阻,亦或绌急,其核心结果均导致了孙络不通,结合络病“络以通为用”的治疗原则,宜采取“通络”法。因此,一方面益气治本以通络,气旺则运血有力,脑之脉络自易畅通;另一方面需要辅以通络药物治标。据络病理论,通络药物主要分为行气畅络、化瘀通络、祛风通络、散结通络、祛痰通络、解毒通络及荣养通络等7大类,而针对气虚络阻的病机,宜荣养(益气)通络以治本,化瘀通络以解孙络瘀阻、搜风解痉通络以除孙络痉挛以治标,达到标本兼治。

5 益气通络方药防治无复流研究进展

目前能治疗中风且符合益气通络这一治法的方剂主要以补阳还五汤、通心络胶囊为代表。补阳还五汤由补气之君药黄芪,配伍当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙等化瘀通络药物组成,符合益气通络的治法[19]。通心络胶囊以益气之人参为君药;水蛭、土鳖虫化瘀通络,全蝎、蜈蚣及蝉蜕搜风解痉而通络,五个虫类药共为臣药,也是本方配伍特色之处;赤芍凉血散血,并制人参之温,酸枣仁养血安神以防逐瘀伤正,共为佐药;降香、冰片芳香,引诸药入络共为使药[11]。一项随机、双盲、多中心临床试验证实,通心络胶囊能显著降低急性心肌梗死患者冠脉介入后无复流的发生,提高心功能,改善患者预后[20]。然而目前公开发表的文献中尚无中医药对脑梗死血管再通后无复流的研究,基于前述无复流病机及治法的确立,结合上述补阳还五汤、通心络胶囊等代表性方剂的组方分析,理论上该类方剂能防治脑梗死血管再通后无复流。我们以通心络胶囊为例,通过建立脑缺血再灌注小鼠模型模拟临床上脑梗死血管再通,通过激光散斑血流成像仪检测无复流现象,结果证实通心络胶囊能改善急性脑梗死血管再通后无复流;使用罗丹明6G体内标记白细胞,随后应用双光子显微镜活体动态观察脑微循环,发现脑缺血再灌注模型小鼠缺血区微血管内大量白细胞黏附、聚集,与血管内皮发生相互作用,影响了血流再灌注,导致无复流现象的发生;而给予通络干预后则抑制了白细胞-内皮相互作用,无复流明显改善,这从实验角度证实了通心络胶囊可改善脑梗死血管再通后无复流,并阐释了其发挥改善作用的部分机制[21]。

6 结语

血管再通后无复流是制约脑梗死临床疗效进一步提高的瓶颈之一,应重视对无复流的研究。针对脑梗死血管再通后无复流,我们从中医脉络学说角度建立了完整的理、法、方、药体系,尤其“益气通络”治法的提出为该类病变防治提供了新策略,在临床上具有重要指导价值。以通心络胶囊为代表的益气通络方药虽从动物实验初步证实了对脑梗死血管再通后无复流的有效性,但目前尚缺乏此类药物对该疾病的高质量临床循证研究。未来积极开展以通心络胶囊为代表的益气通络方剂干预脑梗死血管再通后无复流的临床疗效和安全性评价,以期为临床推广应用提供高质量循证医学证据。

利益冲突声明：本文作者均无利益冲突。