聂晓莉教授运用益气泄浊活血法治疗铂类药物肾损伤的经验※

陈淑娟 齐杰莹 罗 芹 吴梦妮 陈洁瑜 李海鹏2, 聂晓莉

(1.南方医科大学中西医结合医院肾病科,广东 广州 510315;2.广州中医药大学第二临床医学院,广东 广州 510120;3.南方医科大学中医药学院,广东 广州 510515)

以顺铂为代表的铂类药物作为一类广谱的抗肿瘤药物,临床应用广泛。据统计,我国 70%～80% 的抗癌化疗方案是以顺铂为主或顺铂参与配伍,其抗癌活性与浓度成正比,呈剂量依赖性,但往往会产生严重的毒副作用,其中肾毒性是铂类最主要的毒副反应之一,发生率高达1/3左右,在近端肾小管浓度为血液浓度的5倍[1],非毒性剂量的血液浓度可在肾脏达到毒性标准。其肾脏转运受近端小管转运蛋白调节,在近端肾小管上皮细胞蓄积致细胞发生炎症、损伤和死亡,严重损伤肾小管 S3 段,致肾脏失功,使30%～40%接受顺铂治疗患者发生肾毒性,表现为急性肾损伤、血清钠、镁丢失及尿液浓缩功能障碍等[1]。其中,急性肾损伤是顺铂诱导肾毒性的主要并发症之一[3-4]。铂类药物具有蓄积性,当恶性肿瘤晚期,随着铂类用药剂量的增加,其肾脏毒性越强,从而陷入控制剂量疗效不佳,放开剂量加重肾脏损伤的两难境地,因此预防铂类化疗药物肾损伤在肿瘤治疗中显得尤为重要。中药以其多组分、多途径、多靶点的综合作用在治疗铂类化疗药物肾毒性方面具有较大的优势和广阔的临床应用前景。

聂晓莉教授是南方医科大学中西医结合医院肾病科主任及学科带头人,主任医师,博士研究生导师,博士后合作导师,第五批全国中医临床优秀人才,全国中医特色临床技术传承人才,广东省杰出中医药人才,是第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师,广东省名中医罗仁教授的学术继承人,从事中医肾病临床工作20余年,全面继承了罗仁教授的中医肾病学术思想,对多种肾脏疾病有丰富的临床诊疗经验,尤其对铂类药物肾损伤有独到见解及临床经验。现总结如下。

1 临证经验

1.1 循典溯源,探求病机 铂类药物肾损伤在中医古籍中无相应论述,根据其用药后临床快速出现的少尿甚至无尿、水肿、恶心、呕吐、乏力、血尿生化指标异常等表现,可将其归属于中医学的“药毒”“关格”“癃闭”“水肿”“尿浊”等范畴,但对于其具体中医病因病机目前尚无统一认识。有学者根据顺铂治疗后的胃肠道反应,将此归因于“脾不运化”,以健脾益气利水法治疗[5]。国医大师刘尚义教授认为,顺铂治疗恶性肿瘤加重了机体热毒内蕴的症状,从而导致瘀毒互结,“活血化瘀”乃治其本[6]。也有学者从脾肾的功能关系入手,以健脾护肾法论治[7]。综上所述,现代医家大多认为其病位在脾肾,病机具有本虚标实、虚实错杂的特点。

罗仁教授通过多年临床实践,总结了“虚”“毒”“浊”“瘀”是慢性肾脏病的四大病机,浊毒瘀血阻滞三焦,三焦水道不通,决渎失常,则邪无出路。在治疗上重视益肾通络、泄毒化瘀,研发罗氏肾病3号方,本方源于《金匮要略》牡蛎泽泻散,化裁后加入鱼腥草、黄芪、当归等药,临床应用广泛。聂晓莉教授在继承罗仁教授学术思想基础上,总结铂类药物肾损伤治疗经验,认为铂类药物肾损伤的发生发展统关内因、外因,内因为肿瘤化疗患者脾肾先后天不足,外因为药毒导致气血营卫失调。脾肾亏虚是病理基础,药毒是诱发因素。药毒导致脾胃运化失司则湿邪留滞,久而郁结为浊毒,浊毒壅塞三焦、肾络,而致肾络瘀阻,是铂类药肾损伤发病及病机演变的关键。在《内经》“平治于权衡,去菀陈莝”的学术思想指导下,结合中医脉络学说及现代肾病病理学机制,总结出益肾泄浊活血法治疗铂类药物肾损伤的学术思想。

“肾络-玄府”是基于肾脏脉络末端之孙络与微血管、微循环、肾小管之间的密切相关性提出的概念。“络脉”一词首见于《内经》,对于络脉有“支横别处、网络分布、纵横交错、细窄纤曲”的记载,络脉是经脉的分支,遍布于全身,具有渗灌血气、互渗津血、贯通营卫等功能,肾络是肾经在肾脏的分支,为全身络脉的一部分。“玄府”首载于 《素问·水热穴论》“所谓玄府者,汗空也”。后世医家刘完素对玄府概念的扩展影响深远,其在《素问玄机原病式》中言:“然皮肤之汗孔者,谓泄气液之孔窍也,一名气门……然玄府者,无物不有……乃气出入升降之道路门户也。” 在气液流通的过程里,玄府发挥着“控制阀”“开阖枢”的作用,并与经络、三焦、腠理等共同构成运行机体精、气、血、津液等的循环通道。“肾络-玄府”生理上作为肾脏沟通内外的重要通道,除运行气血、输布精微、津血互渗、调节水液代谢平衡的作用外,还是肾脏重要的运毒、排毒通道。病理上由于“肾络-玄府”循行迂曲,血流较为缓慢,容易受浊毒、瘀血阻滞而引起肾络瘀痹,导致肾络功能失用。同时毒邪随着气血的运行以及津血的交换可遍布全身。再者,“肾络-玄府”作为维持脉络末端营卫交会生化的基本功能单位,当其发生病变时可引发营卫交会生化异常,“肾络-玄府”损伤不通、开阖失常,成为肾脏病变及预后不良的重要因素。

三焦-肾络运行气血津液、玄府开阖、肾小管上皮细胞排泌功能依赖营卫气血的推动和濡养。肿瘤化疗患者营卫气血化生不足,顺铂药毒渐蚀肾络,气虚推动无力,玄府-肾小管开关受损、排泌功能失常,水液失宣,水湿壅滞发为水肿,甚至癃闭、关格,同时药物在肾小管蓄积,加速肾脏功能衰败。因此,“因毒致衰”是顺铂致急性肾损伤的病机关键,此处之毒不仅是药毒,还有“湿浊成毒”“血瘀成毒”。脾肾气虚,三焦通调水道失常,津液不得输布,水湿蕴结成为浊毒。气虚推动无力,浊毒壅塞肾络,而致络脉瘀阻,《血证论·肿胀》云:“瘀血流注,亦发脾胀者,乃血瘀变成水之证。”说明瘀血亦可以影响水液代谢障碍,进一步加重湿浊之毒。顺铂等药毒致病过程中产生的浊毒、瘀毒既是直接损伤肾体的病理产物,又是浊瘀胶结加重病情的致病因素,终形成恶性循环,导致肾之体用俱病。因此针对铂类药物肾损伤的中医治疗应遵循补虚应不忘泄“浊毒”、泄浊不留“瘀”,标本同治的原则,聂晓莉教授据此提出“益肾通络,泄浊排瘀”的治法。

1.2 病证结合,循机治疗

1.2.1 重视顾护后天脾气,推动肾络气血运行 肿瘤患者脏腑亏虚,病程日久,铂类等化疗药物进一步损伤脾气,脾分清别浊功能失常,湿浊内生。《素问·至真要大论》曰:“诸湿肿满,皆属于脾。”脾气运化水湿。金代补土大家李东垣曾言“百病皆由脾胃衰而生也”“元气之充足,皆由脾胃之气无所伤,而后能滋养元气”, 又如《医宗必读·虚劳》所言:“脾肾者,水为万物之元,土为万物之母,两脏安和,一身皆治,百疾不生。夫脾具土德,脾安则肾愈安也。”肿瘤患者脏腑亏虚,脾气衰弱,湿浊内生,气血运行失常,顺铂药毒渐蚀肾络,进一步损伤正气,脾肾亏虚,浊毒上逆而致恶心呕吐、头晕目眩、胸闷心悸,浊毒下注则出现大便不调、小便不利甚则癃闭。因此聂晓莉教授非常推崇李东垣《脾胃论》的补土理论,主张“以后天养先天”,重视顾护后天脾气,推动肾络气血运行。处方常用黄芪、党参、四君子汤、参苓白术散等健脾益气之品。

1.2.2 疏通三焦水道,给湿浊之邪以出路 铂类药物肾损伤的基本病机主要为脾肾亏虚,浊瘀痹阻肾络,因此健脾益肾同时,聂晓莉教授非常重视疏通水道,给湿浊之邪以出路。“开鬼门,洁净府”,出自《素问·汤液醪醴论》,张仲景治疗水气病主张腰以上肿当发其汗,腰以下肿当利小便,水邪壅盛泛滥则攻下逐水。“开鬼门”指发汗法,使邪气随汗液而出,广义上讲,“开鬼门”不仅指发汗法,也指开宣肺气、通调水道、下输膀胱以排出体内潴留的水液,具有提壶揭盖之效,使水去有路。“洁净府”即利小便,通过利小便的方式减轻水肿,是祛除水邪的重要方法。下肢水肿多为阴水,水为阴邪,其性趋下,其本在肾,所谓“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也,上下溢于皮肤,故为胕肿。胕肿者,聚水而生病也”(《素问·水热穴论》)。聂晓莉教授临床常用泽泻、茯苓、桂枝、白术、防己、薏苡仁等淡渗利湿之品通利小便,也常使用海藻、昆布等入肾散结泄浊药物,可起到清除三焦浊毒郁积,使精气复生,恢复机体正常的生理功能。

1.2.3 活血贯穿全程,化瘀以行水 《素问·汤液醪醴论》中“去菀陈莝”是指活血化瘀利水法。血有余则生水,张仲景在《金匮要略》中言“血不利则为水”,唐容川《血证论》指出“血结亦病水,水结亦病血”“血与水本不相离”“瘀血化水,亦发水肿”,说明水肿与瘀血密切相关。临床治疗水肿,单纯利水则利水不祛瘀,瘀在水亦难尽祛,临床疗效不佳,因此历代医家在治疗水肿过程中都非常重视活血化瘀药物应用。肿瘤患者病程日久,正气不足,湿浊内生,气血运行失常,铂类药毒渐蚀肾络,浊瘀交阻,肾中孙络毛脉气虚血瘀,因此形成微循环障碍、炎症因子积累、纤维化等微环境。活血化瘀法亦可调整机体代谢障碍,减少炎症渗出。现代药理学研究表明,活血化瘀中药具有扩张血管,改善微循环,增加外周血流量,抑制血小板凝集,抗缺血缺氧等作用[8]。肾性水肿应用活血化瘀药物治疗,可改善肾血流量,增加肾小球滤过率,减少微血栓形成,从而达到治疗水肿的目的,临床效果好。铂类药物急性肾损伤多表现为水肿、少尿、无尿,其基本病机为气虚、浊毒、瘀血痹阻肾络,因此聂晓莉教授在治疗铂类药物急性肾损伤过程中,除益气泄浊外,非常重视活血化瘀通络药物应用,常用赤芍、川芎、桃仁、红花、益母草等,若疑难久病,血瘀顽固不化,可加入地龙、水蛭、莪术破血散结之品,充分体现了“血行水亦行,血利则水消”。

1.3 承古合今,研创新方 聂晓莉教授的中医肾病学术思想源于《内经》《金匮要略》《丹溪心法》《医林改错》等传统中医经典理论,同时注重结合现代肾病医家学术思想精华,如张大宁国医大师补肾活血法、王耀献教授肾络微癥瘕学说、罗仁教授攻补兼施、标本同治的中医肾病学术经验,结合长期临证用药经验,提出铂类药物肾损伤以气血营卫不调为本,湿浊瘀毒痹阻肾络为标的核心病机,确立益气泄浊、活血通络的基本治疗方法,并在罗仁教授治疗慢性肾脏病急性加重的经验方罗氏肾病3号方基础上反复优化实践,最终确立了益肾泄浊方。

益肾泄浊方由《金匮要略》牡蛎泽泻散和《医林改错》补阳还五汤合方化裁而来,由黄芪、赤芍、泽泻、海藻四味药物组成。黄芪味甘,微温,入脾、肺经,具有补气、利尿、消肿、解毒等功效,《神农本草经》谓之“上品,味甘微温,补虚”,《本草纲目》谓之“益元气而补三焦”。本方以黄芪为君药,补脾益肺,温补肾气,通利三焦营卫之气,改善周身气血运行不畅。赤芍、泽泻共为臣药,赤芍味苦、微寒,入肝经,具有清热凉血、活血散瘀、行气消癥功效;泽泻味甘淡,性寒,入肾、膀胱经,有利水渗湿、泄热化浊之功,可使湿浊之毒从下焦而出,泽泻既为臣药,亦为佐使药,可引诸药下行至肾络。二药与黄芪配伍,气行则血行,气化则利水,标本兼顾。海藻咸寒润下,入肝、胃、肾经,可消痰软坚散结,利水消肿,使湿浊从二便而出,但单用力薄,故常与泽泻同用。益肾泄浊方药简力雄,诸药合用,攻补兼施,寒温并用,共成解毒化瘀泄浊、益气健脾补肾之功。

现代药理研究表明,黄芪具有保护肾组织、增强和调节机体免疫、延缓衰老、抗肿瘤、降糖、保护血管等作用[9-12],能减少蛋白尿、利水消肿,可增加肾脏血流,能有效缓解肾功能恶化[13-14],能够延缓糖尿病肾病大鼠肾间质纤维化的进程[15];赤芍具有抗炎抑菌、抗肿瘤、调节内分泌、抗氧化、保护神经等作用[16];泽泻具有利尿、抗肿瘤、抗氧化损伤、降糖、降血脂等多种功效[17-18];海藻中有多种多糖化合物,具有调节免疫、抗肿瘤、抗氧化、保护血管等作用[19-21]。

2 典型病例

例1 魏某,女,51岁。2021年12月3日初诊。主诉:宫颈鳞癌术后11个月余,发现复发并转移5个月余。患者2020年12月于某肿瘤医院行宫颈活检病理提示宫颈中分化鳞状细胞癌,行手术治疗,之后因病情复发于2021年8月7日、2021年8月30日、2021年9月24日、2021年10月15日予TP方案(注射用紫杉醇脂质体+顺铂注射液)化疗4次,于2021年11月9日改行“紫杉醇脂质体240 mg+洛铂30 mg姑息抗肿瘤”治疗,2021年12月13日患者出现尿量减少,并逐渐出现双下肢水肿,再次入院,当日检查:血肌酐206 μmol/L,尿素氮12.53 mmol/L,尿酸444 μmol/L,白蛋白40.5 g/L,C反应蛋白(CRP)2.61 mg/L。尿常规:蛋白阴性,红细胞7个/μL。超声:宫颈癌术后,盆腔少量积液,左侧输尿管下段管壁轻度增厚,考虑炎性所致病变,建议随访复查。2021年12月15日查血肌酐236 μmol/L,尿素氮12.55 mmol/L,尿酸316 μmol/L,白蛋白40.5 g/L,CRP 2.61 mg/L。尿常规:蛋白阴性,红细胞7个/μL,白细胞10个/μL。血常规:白细胞计数 5.47×109/L,红细胞总数3.29 T/L,血红蛋白95 g/L,血小板总数79 G/L;凝血:D-二聚体 0.65 mg/L,纤维蛋白原(FIB)2.35 g/L。刻诊疲倦乏力,胃脘胀满,夜间睡眠差,双下肢水肿,舌暗红,舌边齿痕,苔黄稍厚,脉沉细。考虑铂类药物急性肾损伤,四诊合参,辨证为脾肾气虚、浊瘀痹阻肾络。治以益气泄浊活血。中药处方:黄芪 30 g,泽泻15 g,赤芍15 g, 海藻15 g。日1剂,予中药颗粒剂,分早、晚2次温水冲服,共4剂。中成药予金水宝片(江西济民可信集团有限公司,国药准字Z20163112)4片,每日3次口服。配合西医改善循环,降尿酸、改善贫血等对症治疗,用药3剂后患者尿量逐步增加至500 mL,12月18日复查血肌酐213 μmol/L,再次予以初诊方7剂,患者用药后尿量逐步增加,双下肢水肿消退,12月22日复查血肌酐下降至184 μmoL/L,12月28日复查血肌酐下降至158 μmol/L,尿量2000 mL/d。患者疲倦乏力症状改善,舌苔转薄白,胃脘胀满缓解,食欲增加。

按:本例患者体倦乏力、舌胖大有齿痕为脾肾气虚,气血生化乏源,机体失养之象;少尿为湿浊、瘀血痹阻肾络,肾虚膀胱气化不利,开阖失司;双下肢水肿为脾肾气虚,水湿运化失常,蕴于肌肤之象;腹胀、纳差为脾虚失运,不能运化水谷之象;舌暗为血瘀表现,苔黄厚为有浊毒表现。患者服药后疲倦减轻,尿量增加,双下肢水肿缓解,体力恢复,血肌酐下降,是为脾肾之气逐渐恢复,浊毒瘀血得泄。

例2 郑某,女,47岁。2022年12月26日初诊。主诉:确诊弥漫大B细胞淋巴瘤8个月余。患者2021年8月于某肿瘤中心确诊“弥漫大B细胞淋巴瘤”,2021年9月30日、10月23日、11月16日、12月7日、12月28日行R-DHAP“利妥昔单抗+顺铂+阿糖胞苷+地塞米松”化疗方案。2021年11月12日查血肌酐55 μmol/L,尿素氮9.6 mmol/L,尿酸334 μmol/L,白蛋白36.1 g/L,CRP 2.61 mg/L。尿常规:蛋白阴性,红细胞11个/μL。血常规:白细胞计数12×109/L,红细胞总数3.63 T/L,血红蛋白106 g/L,血小板总数157 G/L。凝血:D-二聚体 0.25 mg/L,FIB 4.17 g/L。2021年12月26日查血肌酐125 μmol/L,尿素氮13.8 mmol/L,尿酸580 μmol/L。2022年1月6日(化疗后9天)患者出现尿量减少,血肌酐升高至337 μmol/L,尿素氮15.6 mmol/L,尿酸459 μmol/L,血红蛋白96 g/L。尿常规:尿蛋白(PRO)(++),尿潜血(BLD)(+++)。泌尿系彩超:双肾、膀胱、速尿管未见明显异常。刻诊:全身乏力,精神、食欲欠佳,伴有恶心呕吐,胸闷心悸,夜间睡眠差,舌暗红,苔稍黄腻,脉沉细。排除其他原因,考虑为铂类药物急性肾损伤,四诊合参,辨证为脾肾气虚、浊瘀痹阻肾络。治以益气泄浊活血。中药处方:黄芪 30 g,泽泻15 g, 赤芍15 g, 海藻15 g。日1剂,予中药颗粒剂,分早、晚2次温水冲服,共4剂。配合西医补钙、护肾、降尿酸、改善贫血等对症治疗,用药2剂后患者尿量增加至100 mL,再次予以初诊方7剂,患者用药后尿量逐步增加至800 mL,1月9日复查血肌酐下降至295 μmol/L,1月15日复查血肌酐下降至235 μmol/L,尿量1200 mL/d,1月23日复查血肌酐下降至122 μmol/L,尿量2000 mL/d,患者全身乏力减轻,水肿逐步消退,食欲改善,睡眠好转。

按:肿瘤化疗患者营卫气血化生不足,铂类药毒渐蚀肾络,气虚推动无力,玄府-肾小管开关受损、排泌功能失常,水液失宣,水湿壅滞发为水肿,甚至癃闭、关格,脾肾亏虚,浊毒上逆而致恶心呕吐、头晕目眩、胸闷心悸,浊毒下注则出现大便不调、小便不利甚则癃闭。治疗上予以益气泄浊活血,脾气健运,浊毒瘀血得泄,肾络-玄府功能恢复正常,三焦水道通调,尿量增加,水肿消退;浊毒得泄,脾肾功能得调,恶心呕吐等症状消失,营卫气血充足则无胸闷心悸。

3 结语

《医宗必读·虚劳》所言:“脾肾者,水为万物之元,土为万物之母,两脏安和,一身皆治,百疾不生。夫脾具土德,脾安则肾愈安也。聂晓莉教授在长期的临床实践中认识到肿瘤患者脏腑亏虚,脾气衰弱,湿浊内生,气血运行失常,顺铂药毒渐蚀肾络,进一步损伤正气,铂类药物急性肾损伤的基本病机为脾肾气虚为本,湿浊、瘀血为标,二者互为因果,因此补虚不忘泄“浊毒”,治以健脾益肾,泄浊活血,中药以益肾泄浊活血方加减,可有效地改善铂类药物急性肾损伤患者临床症状,改善肾功能,疗效肯定。