从“阴火”理论探讨糖皮质激素性骨质疏松症病机

马玮玮,李彤彤,熊 勇,周晓红,丁佳佳

(湖北中医药大学,湖北 武汉 430061)

糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)是由于长期使用糖皮质激素使破骨与成骨之间的动态平衡被打破而引起一种继发性骨质疏松[1]。GIOP的严重程度取决于糖皮质激素的使用剂量及时间。一项流行病学研究[2]显示,在接受糖皮质激素治疗的风湿病患者中,出现骨量减少和骨质疏松的概率为80%以上,即使剂量低于每日2.5 mg,仍有58.5%的患者出现骨质疏松。最新研究表明,约有2%的患者接受长期糖皮质激素治疗[3],但只有4%～14%的患者接受预防性骨质疏松症治疗[4],GIOP并未引起人们足够的重视。

GIOP可归属于中医学“骨痿”“骨枯”“骨蚀”等范畴。GIOP的病机为长期使用具有辛温之性的糖皮质激素,耗伤气阴导致阴火内生,最终虚、热、瘀、痰、毒相互交织而引起GIOP。“阴火”理论滥觞于李东垣,其在《内外伤辨惑论》《脾胃论》和《兰室秘藏》等著作中对“阴火”理论进行了阐释。因此,笔者拟从“阴火”的角度对GIOP的病机进行阐释,为GIOP的临床诊断与治疗提供理论依据。

1 阴火释义

历代医家在阴火的理解上存在分歧,主要有以下几种:

①以吴谦为代表的医家认为“阴火”为阴虚发热[5],其热源于气虚导致营血化生减少,脾肾阴虚而致虚火浮越上冲。生理状态下,气行血,血载气,气血循行于脉中;当营血不足导致气不能涵于阴血之中,妄行之气外越则为火。阴火内生是由于阴血与阳气失衡,阴虚不足以涵阳而导致的。

②以朱丹溪为代表的医家认为阴火即是“相火”。朱丹溪在《丹溪心法》中提到“火起于妄,变化莫测,无时不有,煎熬真阴,阴虚则病,阴绝则死”“肾肝之阴,悉其相火”,其认为相火位居下焦,贵在守位而行辅佐君火之职,若离本位则窃取人体之元气,火存则气必虚。故阴火即肾中真阴真阳失衡,肾中相火不能潜伏于真阴而离位上越而导致水火分离,最终引起阴火内生[6]。

③清代《张氏医通》记载:“阴火上冲……皆脾胃之气不足所致也”,认为阴火为气虚发热所致[7]。脾胃居于中焦,为气机升降之枢纽,司升清降浊之职,若脾胃气虚无力乃至气陷,使中焦之气携水谷之气下陷于下焦,气郁化火而阴火内生,因而阴火是由于中焦之气下陷郁而化火所致。

综上所述,自李东垣在《脾胃论》中提出“阴火”概念以来,后世医家对于“阴火”的争论颇多,以上述3种观点为主流,但这些都没能阐释清楚阴火的内涵。而笔者认为阴火是内生之火,一种非履本职所形成的火,可归属于虚证的范畴,可以根据其特定部位进行命名,大抵不离阴阳、脏腑、三焦、卫气营血和八纲辨证等。

2 四气五味视角下糖皮质激素的药性

正如《神农本草经》所言:“药有五味,中涵四气,因气味而成其性。”中药受承天地之气自然而生,孕寒、热、温、凉四气,应春、夏、秋、冬四季之变,循气机之升降出入;亦纳酸、苦、甘、辛、咸五味,外应五行,内和五脏[8]。中医治病讲求“以偏纠偏”,药入脾胃,各具偏性,顺四时之变,合五脏之好,疗疾病之寒热,调精气之盈亏。而西药是工业革命后依靠现代科学技术提炼而来的药物,其绝大多数为化学合成药品,药物的作用靶点与机制明确具体,具有极大的偏性。从宏观而言,中药与西药都存在偏性及“以偏纠偏”作用机制,这使得“西药中药化”成为可能[9]。到了近代,在西学东渐中,张锡纯在《医学衷中参西录》中总结阿司匹林性味,自制“石膏阿司匹林汤”,开西药中药化之先河[10]。因此,基于中医理论与方法归纳西药的性味归经,对药物功用进行重新定位与归纳是具有可行性的。

糖皮质激素具有抗炎、抗毒素、抗休克和抑制免疫反应的作用,临床常被运用于各种炎症和免疫性疾病的治疗。从中医角度来看,生理剂量的糖皮质激素可振奋人体阳气,维持人体基本生理功能,类似于温热药物,属温燥辛温之味,为升浮之品,归肺、脾、肾经,有温阳化气、行气利水、温补元阳、健脾益肾、振奋心阳、回阳救逆、调整阴阳、扶正祛邪的功效,功效与人参、附子相类似[11]。现有医学条件下,短期内使用糖皮质激素的疗效尚可,但对于慢性免疫性疾病患者而言,长时间使用糖皮质激素的远期疗效并不十分理想。从中医角度而言,超生理剂量的外源性糖皮质激素作用于人体时会产生“壮火食气”的病理状态[12],火旺则阴伤,日久则致阴阳俱损,导致阴虚阳亢之候,使肾水难以涵养肾阳,虚阳浮越于上,虚阳脱离本位以致阴火内生,燔灼骨骼,同时阴火内伏肝、脾、肾三脏,耗损脏腑真阳真阴,骨骼失其所养,日久则导致GIOP的发生。

3 “肾主骨”与GIOP密切相关

《黄帝内经》提到“肾主骨”“肾脏虚损,骨痿羸瘦者,盖骨属于肾,肾若虚损,则髓竭骨枯”,中医认为肾中精气的盛衰,直接影响骨骼的生长、营养、功能等,因此,GIOP的发病过程与肾关系最为密切。现代研究[13]也印证“肾主骨”的科学性,形态学上的肾与骨均出自中胚层。同时,肾脏通过对钙、磷的排泌和重吸收调节,发挥维持机体钙、磷代谢稳态的重要作用。人体中钙和磷都是经肾小球滤过后在肾小管被重吸收,肾脏是磷排泄的唯一器官,而骨骼的强度又依赖于钙、磷的沉积[14]。大剂量糖皮质激素属于温燥之药邪,长时间使用会导致亢热之药邪灼伤阴液,肾中真水亏虚不足以敛阳,肾中相火浮越妄动为阴火,阴火向外燔灼骨骼,加速骨骼的破坏;阴火向内扰乱肾中阴阳之平衡,进一步影响“肾主骨生髓”的功能。GIOP病位在骨,以肾阴亏虚为本、阴火亢盛为标,发病从肾阴亏虚开始,其后在阴火的作用下逐渐影响到骨骼。其核心病机为亢热之药邪入侵,耗伤肾中阴液,阴不敛阳造成相火妄动为阴火,阴火内扰阴阳,外燔筋骨,肾精亏虚不足以化骨生髓,日久精亏髓减骨枯,发为GIOP。

4 GIOP的中医病机

4.1 阴火内生 糖皮质激素为辛温燥烈之品,短期小剂量服用糖皮质激素会起到治疗效果,然而长时间服用糖皮质激素会导致人体内阳气偏盛,阳盛则为热,亢烈之火燔灼肾精,损伤肾中阴液,肾中真水不足以涵养相火,相火浮越而上,相火与“药邪之火”裹挟为阴火。阴火上灼肺脏,下耗脾阴,肺伤则津失输布,脾伤则水液不化,湿浊内生,以致筋骨失其所养;阴火日久耗伤肝血,体用失调,筋脉不润。阴火内伤五脏,外燔筋骨,最终导致骨质疏松症。

4.2 肾虚骨枯 《素问·逆调论》曰:“肾者水脏也;今水不胜火,则骨枯而髓虚。”长时间服用糖皮质激素导致肾水不足以制约亢盛之阴火,阴火内生,损伤肾中真阴;同时,肾阴不足,使得阴阳相生受到阻碍,肾阳生化无源,日久导致阴阳俱虚,肾精的亏虚导致骨失其所养,而成骨痿。现代研究[15]表明,自噬在骨骼系统的生长和骨稳态维持方面发挥了重要作用,在GIOP发病过程中,由于长期大剂量使用糖皮质激素而诱导细胞自噬的发生,最终导致成骨细胞数量的减少与早熟成骨细胞的凋亡,骨稳态的平衡被打破。因而,阴阳两虚或可引起细胞自噬,导致成骨与破骨之间的平衡被打破,从而导致骨痿。

4.3 血瘀骨破 《伤寒悬解》云:“燥热伤血,瘀结不流。”阴火内生日久易生血滞,由于患者真阴为阴火所伤,肾阳化生无源,元阳不足以温煦精血津液,内生寒邪凝滞血脉,使血行迟缓;同时肾阳虚导致阳气匮乏,振奋无力,气虚则血瘀。故而阴火日久,肾中阴阳两虚导致人体内瘀血内生。现代研究者通过对骨质疏松症患者骨密度(bone mineral density,BMD)与瘀血相关性的研究[16]发现,骨质疏松症患者腰椎、股骨的BMD水平与瘀血评分之间呈现负相关,并且随着患者瘀血程度加重,患者骨质疏松病情也加重。因此,在阴火作用下,瘀血内生导致新鲜血液难以濡养骨骼,加速骨骼破坏,进一步加重GIOP病情。

4.4 痰瘀互结 清代何梦瑶《医碥》记载:“苟气失其清肃而过于热,则津液受火煎熬转为稠浊……渐致凝结,斯痰成矣。”阴血不足日久,阴火燔灼津液,炼液为痰;病程日久,阳虚也会导致气血津液运化不力,津液运化不力以致水饮内停,痰浊与水饮均会导致血脉瘀阻,骨失所养。另外,痰浊与瘀血可相互影响,共同致病。《医学正传》有“自气成积,自积成痰……痰挟瘀血,遂成窠囊”之言,明确指出了由痰生瘀的过程;而巢元方在《诸病源候论》则言:“诸痰者,此由血脉壅塞,饮水积聚而不消散,故成痰也”,提示因瘀致痰的可能性。在病程发展过程中,痰浊与瘀血因同为阴邪,二者同气相求可相互搏结而成有形之实邪[17]。现代医学研究[18]也印证“痰瘀互结”的科学性,研究者发现过量使用糖皮质激素可以导致血清中游离脂肪酸含量上升,而脂质分子堆积使骨小梁数量和体积减少,压迫微血管,使局部血流灌注量降低,形成低氧状态,最终引起骨矿物质沉积减少。痰瘀互结而形成的恶性循环,使得病程迁延日久,加速骨稳态的破坏,GIOP的病情进一步恶化。

4.5 虚瘀致毒 人体虚损日久会导致瘀血产生,从而阻碍新鲜血液的生成与输布,又加剧患者虚损状态,虚与瘀相互影响,郁积于体内而导致正常生长代谢受阻,同时内在脏器的虚弱,加上热毒内侵,在内外因素的共同作用下最终引起“内毒”的产生[19]。“虚毒”向内侵蚀骨肉筋骨,扰乱人体阴阳平衡,导致正常代谢失常;“虚毒”向外则会损伤血络,导致人体气血津液传输受阻,骨骼失其所养,难以维持内环境的稳定[20]。正虚、瘀血与痰浊相互交织而形成“内毒”,“内毒”造成骨骼失养的同时也不断地侵蚀骨骼,最终导致GIOP的病程日久,迁延难治。

5 “阴火”理论指导下的GIOP治则

5.1 以虚为主者,甘温补虚 肾为骨之根本,骨之所以能发挥支撑人体的作用,皆是依赖于肾精营养,骨髓充实则骨骼强壮,因此在治疗过程中宜采用补肾益精之法,使骨髓充盈、筋骨强健。GIOP以肾精亏虚为本,贯穿整个病程,因此甘温补虚为首要治则。肾气阴阳平衡恢复后,治法以益肾壮骨填髓为主,方用大菟丝子丸加减。此法以温补为主,能有效缓解激素抵抗以及撤药过程中的病情“反跳”情况,适用于激素减量、维持阶段及替代治疗。

5.2 以火为标者,滋阴泻火 由于长时间使用糖皮质激素,燥烈的药邪灼伤体内阴液导致虚火内生,虚火与糖皮质激素的火邪裹挟致患者体内阴火亢盛,燔灼筋骨,煎熬阴液,加重患者病情,因此在治疗上应注重滋阴清热。其症见五心烦热、潮热盗汗、腰膝酸软、小便黄赤、脉细数者,治宜滋阴泻火,方如麦味地黄丸加减,待肾水充足,则阴火自清,骨得充养。

5.3 痰瘀互结者,祛瘀化痰 肾虚日久易导致痰瘀,而痰瘀日久则影响气血化生,瘀血与痰浊在阴火的作用下则化为“内毒”,侵蚀骨骼气血。因而在GIOP的治疗过程中除了补虚之外,也应注重对痰浊、瘀血等“内毒”的处理。因为糖皮质激素的特殊性,GIOP晚期由于长期脂质代谢紊乱而导致痰浊壅盛、三焦气机失常,临床可出现头昏身重、胸脘痞闷、不思饮食、大便黏腻、小便短赤、舌质黯红、苔黄腻、脉弦滑之象。因此,治法上应以祛瘀化痰为主,使痰浊瘀血从三焦分消,可选用二陈汤合血府逐瘀汤以痰瘀并治。

6 小结

大量研究表明,中医药防治GIOP具有独特优势,其临床疗效值得肯定。从中医角度解释GIOP的病因病机,不仅可以为其发病机制的探索作出新的尝试,还可以为其临床治疗提供一定的指导。由于GIOP发病的特殊性,意味着其病机、疾病演变过程、转归有别于原发性骨质疏松症。笔者认为GIOP的发生源于阴火内生,因而在论治上应着眼于糖皮质激素的不良反应所造成的耗伤气阴、虚火内生,“虚”“热”“瘀”“痰”“毒”相互裹挟。在治疗过程中宜坚持“甘温补虚”“滋阴泻火”“祛瘀化痰”,从肾出发,坚持辨病与辨证相结合,扶正祛邪兼顾,以求取得更好的疗效。