针刺治疗原发性痛经脑功能网络连接机制研究进展

黄 桃,徐 宁,郑宇杉,付 于

(1.天津中医药大学第一附属医院,天津 300381;2.国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300381)

原发性痛经是一种不伴有盆腔器质性病变的月经期疼痛,以下腹部痉挛性疼痛为主要特点,可伴有恶心、呕吐、腹泻、乏力等症状[1]。相关流行病学研究[2]显示,中国女大学生中原发性痛经的发病率高达47.1%,其中一半以上经受了中重度疼痛,学习工作效率和生活质量均受到影响。针刺治疗原发性痛经疗效肯定且无明显不良反应,最近的两项荟萃分析[3-4]表明,针刺比非甾体抗炎药更能有效地缓解月经期疼痛和伴随症状。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)通常指血氧水平依赖性(blood oxygenation level dependent, BOLD)-fMRI,即以氧合血红蛋白和去氧血红蛋白的磁敏感效应为基础,通过测量神经细胞活动导致的血流动力学改变,对脑功能区活动状态进行可视化的一种影像学手段[5]。fMRI技术具有无创、高空间分辨率、动态活体观察的独特优势,已经被广泛应用于针刺中枢作用机制研究[6]。

1 脑功能网络及功能连接

大脑是个庞大而复杂的系统,在这个系统中,多个神经细胞、多个脑区之间相互连接,进行信息传输及整合,进而协调完成大脑各种功能活动。功能连接(functional connectivity, FC)是分析各功能脑区间BOLD序列在时间维度上的相关性,即通过检测神经元自发活动的同步性来反映区域网络的FC情况[7]。若结构空间上分离的脑区间BOLD信号表现出高度时域相关性,则这些脑区间的FC构成大规模功能网络,大脑内存在多个静息态功能网络。FC常用的分析方法包括基于种子点(region of interest, ROI)的相关分析、独立成分分析(independent component analysis, ICA)和基于图论的分析法。

2 原发性痛经脑功能网络连接改变

越来越多的神经影像学研究表明,疼痛相关脑区和网络的异常FC可能参与原发性痛经的中枢机制,原发性痛经患者异常网络主要发生在默认模式网络(default mode network, DMN)、疼痛相关脑区、突显网络和奖赏系统。

DMN负责认知、情绪、注意加工,其重要组成部分与个体疼痛敏感性显著相关,并参与对疼痛刺激反应的“内侧疼痛系统”。研究显示,原发性痛经患者DMN内部FC异常,包括楔前叶[8]、内侧前额叶皮质[8-9]和前扣带回皮质(anterior cingulate cortex, ACC)[8,10]、丘脑[8],且ACC的FC值改变与痛经的持续时间和痛经严重程度相关[10]。此外,DMN—执行控制网络(executive control network, ECN)的FC增强、DMN—突显网络的FC减弱,表明长期原发性痛经患者可能会发生适应性神经可塑性和功能重组,脑网络从显著的情感处理转变为疼痛的认知调节[9]。Zhang等[11]还通过动脉自旋标记技术发现,DMN与疼痛感觉、认知和注意之间的脑血流连接增加。

导水管周围灰质(periaqueduct gray, PAG)是下行疼痛调节系统(descending pain modulatory system, DPMS)的一个关键区域。Wei等[12]研究表明,PAG与DMN(包括腹内侧前额叶皮质、后扣带回皮质或后顶叶皮质)之间的低FC值可能是导致原发性痛经患者后期易患功能性疼痛障碍的重要原因。脑岛是突显网络的核心脑区。Dun等[13]发现,原发性痛经患者的左侧前脑岛区域的灰质密度明显降低,突显网络与DMN的FC值降低,且左侧前脑岛—内侧前额叶皮质的FC值与月经期的疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)呈负相关。奖赏网络在奖赏处理、动机和疼痛调节中起着关键作用[14]。Zhang等[15]以伏隔核为种子点的研究发现,原发性痛经患者奖赏网络内部FC值下降,且右侧伏隔核与腹侧被盖区之间的FC值减少与血浆前列腺素F2α水平呈负相关。

杏仁核是疼痛矩阵的关键脑区。Shen等[16]研究表明,原发性痛经患者DMN、奖赏系统、DPMS中基于杏仁核的FC值异常,且杏仁核—腹侧被盖区之间FC值与血浆前列腺素E2水平相关。相较于FC,有效性连接(effectivity connectivity, EC)更能反映脑区之间方向性影响。Yu等[17]应用格兰杰因果分析方法发现,杏仁核到奖赏网络、背额顶神经网络和突显网络的EC异常改变,且右额上回到杏仁核的EC增加与血浆前列腺素E2水平相关。

还有学者探索多个脑区功能网络的连接改变。持续性痛经可能导致大脑半球间FC异常。Zhang等[18]结合体素—镜像同伦连接(voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC)和基于ROI的方法,研究月经疼痛期间左右半球对称区域的FC值变化,结果表明,原发性痛经患者双侧额上回眶部和双侧额中回VMHC明显增强,疼痛相关脑区、注意网络和奖赏系统的FC值升高。Yi等[19]利用ICA方法发现,相较于健康受试者,原发性痛经患者听觉网络、感觉运动网络(sensorimotor network, SMN)、右侧ECN内FC值显著增加,而腹侧DMN和突显网络内FC值显著减少;视觉网络—听觉网络的网络间FC值增加,视觉网络—SMN的网络间FC值减少。Yu等[20]采用不同频段和基于体素的功能连接密度(functional connectivity density, FCD)方法的研究发现,原发性痛经患者的脑功能异常活动呈现出频率依赖性分布模式,这些改变主要位于中央控制网络、DMN、SMN和海马,第二躯体感觉区(second somatosensory cortex, S2)可能是潜在的治疗靶区。

3 针刺治疗原发性痛经脑网络连接机制

针刺是原发性痛经的有效治疗手段,最近的一项包括60项随机对照试验的Meta分析[3]显示,针刺比非甾体抗炎药更能有效缓解月经期疼痛和伴随症状。近年来,研究者们逐渐关注于应用fMRI研究针刺效应机制与脑功能网络连接的相关性。

3.1 即时针刺对原发性痛经患者脑FC的影响 针刺对原发性痛经具有即刻镇痛效应,即单次针刺从进针至出针后一定时间内产生的镇痛效应[21]。海马与疼痛的记忆及情绪反应密切相关,并与DMN部分脑区存在连接。张青[22]选择痛经发作期的原发性痛经患者为研究对象,发现在7 min的针刺治疗后,原发性痛经患者海马与中央回区、眶额回、前额叶皮质、杏仁核等脑区的FC发生改变,表明针刺可能通过改变海马与躯体运动感觉中枢、边缘系统的FC值治疗原发性痛经。躯体运动感觉中枢能够将传入通路投射到大脑皮质的针刺信号和疼痛信号进行相互作用和整合。边缘系统是疼痛矩阵的重要组成部分,不仅可调节内脏痛感觉,还与情绪和认知障碍等密切相关,并且是介导针刺镇痛信号传递的重要脑区[23]。

不同的针刺操作对疼痛相关大脑区域会产生特定的中枢响应模式。Wang等[24]选取34例痛经发作期的原发性痛经患者,分别进行真针刺和假针刺(针刺非穴)的即时针刺治疗,发现相比于针刺非经非穴,针刺后穴位组头端ACC与左侧中央前回的FC值显著降低,且两者之间的基线FC值以及治疗后FC值变化与针刺即时镇痛效果显著相关,表明头端ACC—左侧中央前回的FC值变化可能是针刺治疗原发性痛经的中枢镇痛机制。

3.2 针刺治疗对原发性痛经患者脑FC的影响 针刺对原发性痛经的治疗作用不仅是对急性疼痛的即时缓解,还包括减轻发作时疼痛程度、减少发作频率的累积和持续性效应。田津[25]对18例原发性痛经患者进行了3个月经周期的经前针刺治疗,以PAG为ROI进行FC分析,发现针刺可引起原发性痛经患者PAG与边缘系统、DMN(包括前额叶皮质、楔前叶)、脑岛、小脑之间的FC值改变,其中PAG与边缘系统和楔前叶FC值的增高可能是针刺起效的主要中枢机制。PAG—杏仁核/海马FC的增强与COX痛经症状总发作时间改善显著相关,PAG—脑岛之间FC值的降低与VAS评分显著相关。该研究表明,针刺不仅可以调节痛觉的传递,还可以干扰原发性痛经患者的痛觉认知。

度中心度(degree centrality, DC)是一种基于体素水平对FC的数量进行定量的图论分析方法,DC值越高,说明该体素与全脑的FC越多[26]。马萧童等[27]发现,原发性痛经患者经1周的针灸治疗后,患者双侧脑岛低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)值及左侧中央后回、左侧中央旁小叶DC值增加,而左侧颞下回、左侧枕中回、右侧颞中回、右侧楔前叶ALFF值及左侧壳核/尾状核、右侧壳核DC值降低,表明针灸改善原发性痛经相关脑区的FC异常。

功能连接强度(functional connectivity strength, FCS)通过计算单个体素与全脑其他体素连接强度的总和,反映该子系统在全脑功能网络中的重要性[28]。陈玲等[29]联合FCS和FC方法发现,原发性痛经患者接受针刺治疗与等待治疗的FCS差异脑区分布在左侧前脑岛(anterior insula, AI),而以左侧AI为ROI进行FC分析的结果显示,针刺组AI与右侧海马、颞下回的FC值较对照组增高,AI与枕中叶、右侧背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)的FC值较对照组降低,并且AI与海马、DLPFC之间的FC值变化与COX痛经症状评分改善之间存在相关性,表明AI可能是针刺治疗原发性痛经的重点脑区,针刺可能通过调控AI—边缘系统和AI—控制网络的FC改善痛经。

3.3 针刺治疗原发性痛经经穴特异性研究 针刺穴位治疗原发性痛经的临床疗效显著优于针刺非经非穴,fMRI研究可以从中枢神经系统角度证明针刺经穴的特异性。Yu等[30]发现,原发性痛经患者在接受三阴交与邻近非经非穴针刺后,大脑疼痛相关网络的FC值改变存在差异,穴位组的FC值改变主要位于DPMS—SMN、DPMS—DMN和DPMS内,而非穴组的FC值改变主要位于突显网络—SMN、突显网络—DMN和DPMS内,提示针刺穴位主要调节与DPMS相关的大脑网络,而针刺非穴对突显网络的调节更多。DPMS是调节疼痛的关键系统,SMN代表疼痛上行通路,DMN参与疼痛的自我调节,与假针刺相比,针刺穴位更多地调节疼痛体感、情感和认知方面。

穴位针刺的中枢响应具有频段依赖特性。Liu等[31]通过分析不同频段下针刺三阴交与邻近非经非穴原发性痛经患者全脑FC密度改变的差异,发现治疗后穴位针刺组出现频率依赖性全局功能连接密度(global functional connectivity density, gFCD)改变,改变脑区位于S2、ECN(包括DLPFC、前扣带回皮质、中扣带回和前额下回)、体感皮质、楔前叶、海马和岛叶,而非穴组调控的中枢脑区范围较为局限,且与频率关系较弱。此外,穴位针刺治疗后DLPFC的gFCD变化与VAS的改善一致,表明DLPFC和海马可能是针刺治疗原发性痛经的频率特异性靶点,即通过增加DLPFC功能调节认知以缓解疼痛、降低海马的敏感性以减少对疼痛的不愉快记忆以获得针刺镇痛疗效。

部分学者认为针刺是一种安慰剂,为证明针刺的治疗效应,Tu等[32]分别对原发性痛经患者进行真针刺和假针刺治疗,发现真针刺组中PAG与疼痛情感调节(腹外侧前额叶皮质)、注意力(右顶叶下小叶)、疼痛传递(背侧前扣带皮质、左侧中央后回)相关脑区之间FC值下降的停止,表明真针刺可以阻断DPMS中进行性FC改变,这可能是针刺治疗原发性痛经的特异性机制,而与安慰剂相关机制无关。

上述研究表明,针刺主要通过调节疼痛矩阵、DMN、DPMS等疼痛相关网络的FC,起到治疗原发性痛经的作用。

4 结语

针刺对于原发性痛经安全、有效的镇痛效应已得到广泛认可。fMRI检测到的脑FC可作为评估针刺治疗原发性痛经临床疗效的客观指标,并阐释针刺治疗原发性痛经的中枢镇痛机制。然而,目前关于针刺治疗原发性痛经的脑FC研究结果存在较大差异,其原因有4个方面。①实验设计难以统一。已有研究中,对照组的设置分为安慰针灸(针刺非穴、假针刺)、等待治疗和健康受试者3类。②fMRI数据采集时间的差异。多数研究fMRI扫描时间在月经期前3 d,1项在月经周期第5～12天进行,1项在排卵期进行扫描。③fMRI研究多为单中心研究,且样本量偏小。针灸存在一定的个体差异,为了证实现有研究结果的准确性和可重复性,并阐明针刺治疗原发性痛经的复杂神经机制,未来应开展大样本、多中心的神经影像学随机临床对照试验。④不同的数据分析方法使不同研究的结果难以比较和重复,结合多模式的神经影像数据(如结构和动脉自旋标记)有助于克服某些数据分析方法的差异,有助于理解不同研究结果的相互关系。

未来研究还需关注3个方面。①已有研究中穴位选取单一,本研究纳入的8项随机对照研究,5项选取三阴交,其余3项选取三阴交和关元的组合穴位,与临床常规选穴有一定差距。理想的镇痛方案应具备抑制痛觉异常、改善认知评价、缓解负性情绪的作用,未来可选择其他治疗原发性痛经的经典穴位或者组合穴位,以观察脑网络FC变化的差异,并确定治疗原发性痛经的主要穴位和组合穴位,为优化针刺治疗原发性痛经方案提供参考。②针刺具有持续性效应,目前尚无随访期的神经影像学研究,为了评估针刺对原发性痛经长期疗效的潜在中枢机制,未来还应考虑随访期间的脑FC变化。③基于机器学习技术和神经影像表征的研究是近年来针灸神经影像研究领域的重要趋势,旨在通过算法使计算机从大量数据中学习规律、训练得到适合的数学模型,进而使用训练好的模型对数据进行分析预测[33]。Shen等[16]利用机器学习法建立基于杏仁核EC改变模式的原发性痛经患者分类模型,该模型在区分原发性痛经患者与健康受试者方面有86.84%的总准确率。Yu等[30]也使用机器学习方法,发现基线时位于突显网络、SMN、DMN和DPMS中的8组FC可作为神经标志物,以预测针刺治疗3个月经周期后患者VAS评分的改善,相反,治疗前临床变量和传统的相关性分析不能预测原发性痛经患者针刺治疗后痛经严重程度。未来可结合机器学习等方法,从原发性痛经的诊断、针刺治疗原发性痛经疗效评估、疗效预测方面入手,筛选原发性痛经针刺治疗的优势患者,达到节约医疗开支,提高针刺临床疗效的目的。