全身免疫炎症指数预测脑出血患者的预后*

李惠平, 杜雅明, 卢鸿基, 王立新△

1广州中医药大学第二附属医院神经重症科(广东广州 510120)； 2湖北中医药大学(湖北武汉 430065)

脑出血(intracerebral hemorhage，ICH)病死率高，预后差，我国2019年伤残调整寿命年(DALYs)为1 142/10万，远高于美国、日本等发达国家同期水平[1]。ICH后的脑损伤导致了不良预后，包括原发性脑损伤，即ICH后血肿对邻近组织造成的机械性损伤；和血液及溶血产物释放到脑实质的有害物质通过红细胞裂解物的细胞毒性、免疫炎症反应、氧化应激等引起的继发性脑损伤[2]。其中免疫炎症反应起关键作用，ICH后免疫炎症级联反应的快速激活，导致中性粒细胞、淋巴细胞等细胞因子和趋化因子增多[3]，ICH后血小板活化[4]，引发后续脑损伤。升高的炎症生物标志物，例如[5-7]中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)、血小板-淋巴细胞比率(PLR)、淋巴细胞-单核细胞比(LMR)已被证实与ICH不良预后相关。全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)作为一种结合中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数的新型炎症指数，是肿瘤研究领域的新型炎症标记物[8-9]。目前关于SII在ICH领域的报道甚少[10-11]，本研究将探讨早期SII对ICH患者预后的预测效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性纳入2019年5月至2020年5月期间广州中医药大学第二附属医院急性脑出血患者。 本研究方案经广东省中医院伦理委员会审核批准(ZE2022-192-01)，并符合1964年《世界医学大会赫尔辛基宣言》及其后来的修正案规定的道德标准。该研究为回顾性研究，不涉及商业利益，免除个人知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合《中国脑出血诊治指南2019》[12]；(3)发病时间≤7 d；(4)入院24 h内完善血常规。

排除标准：(1)24 h内出院或死亡的患者；(2)合并有肝、肾及血液系统等严重原发疾病患者；(3)由脑外伤、脑肿瘤、脑动静脉畸形等引起的脑出血。

1.3 资料收集 收集患者的人口学特征和临床资料，记录入院24 h内的血常规检测值包括中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LY)、血小板计数(PLT)，计算SII指数=(血小板计数×中性粒细胞计数)/淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞/淋巴细胞；PLR=血小板/淋巴细胞。

1.4 结局指标 出院时功能预后，运用改良Rankin评分[13](modified Rankin Scale, mRS)进行评估(0分为无任何症状；1分为无明显残疾；2分为轻度残疾；3分为中度残疾；4分为中重度残疾；5分为严重残疾；6分为死亡)。

2 结果

2.1 ICH患者预后良好与预后不良组基本资料及临床资料相比较 符合纳排标准的320例患者中男213例(66.6%)，女107例(33.4%)，年龄(62±15)岁，其中预后良好组(mRS≤2分)111例，预后不良组(mRS>2分)209例。单因素分析显示，入院NIHSS评分、入院GCS 评分、入院出血量、ICU住院时间、NEU、LY、SII指数、NLR、PLR是预后的影响因素(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料及临床资料比较

2.2 ICH患者预后良好与预后不良组的多因素logistic回归分析 将入院NIHSS评分、入院GCS 评分、入院出血量、ICU住院时间、NEU、LY、SII指数、NLR、PLR代入多因素logistic回归方程进行分析，结果显示入院NIHSS评分、入院出血量、SII指数是ICH患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 ICH患者出院不良预后的多因素logistic回归分析

2.3 SII指数对ICH患者预后的预测价值 ROC曲线分析显示，SII指数预测ICH患者预后的曲线下面积0.785，95.0%可信区间(0.705～0.812，P<0.05)，最佳截点值1 383.94，特异度64.5%，敏感度79.2%，见图1。

图1 SII预测ICH患者预后的ROC曲线

2.4 根据SII指数阈值1 384分为两组，比较其基线资料及临床资料 根据SII指数阈值将ICH患者进一步分为两组(表 3)。SII指数≥1 384的患者入院神经功能缺损更重、入院出血量更多、ICU住院时间更长(P<0.05)，而且mRS评分更高(P<0.05)，进一步验证SII指数≥1 384可以作为ICH患者预后不良的预测因子。

3 讨论

免疫炎症反应在ICH发生后脑损伤中起关键作用，小胶质细胞/巨噬细胞被血浆衍生因子和红细胞裂解物迅速激活，释放大量炎症因子[如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-12、IL -23 、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等]，诱发炎症级联反应，最终导致血脑屏障损伤、水肿、细胞死亡等病理变化[14]。中性粒细胞是响应急性免疫炎症反应最早从外周血募集到大脑的白细胞[6]，通过释放促炎细胞因子(TNF-α)和IL-1β诱导神经毒性，进一步导致毛细血管通透性增加、血脑屏障破坏和脑水肿加重。淋巴细胞[15]通过两组促炎/抗炎功能的淋巴细胞即辅助性T细胞(Th)1和Th2以及Th17和调节性T细胞参与ICH后神经炎症的过程。另外ICH后的应激状态会激活交感/副交感神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴，诱导外周淋巴细胞功能失活和凋亡，导致集体免疫能力降低，增加感染风险[11]。ICH后血小板聚集平衡被打破，外周循环中血小板计数的增加会导致高凝状态，而且活化的血小板释放一系列有效的化学介质(如二磷酸腺苷、血清素、血栓素A2和TGF-β)，所有这些都可能在脑损伤和不良预后中发挥重要作用[4]。

表3 以SII阈值分两组，患者基线资料及临床资料比较 例(%)

SII指数计算公式[16]为(血小板计数×中性粒细胞计数)/淋巴细胞计数，反映人体炎症和免疫状态的平衡，SII指数的升高代表促血栓形成(血小板升高)和免疫失调(中性粒细胞升高和淋巴细胞下降)。我们的研究表明，SII指数是ICH预后的独立危险因素[曲线下面积0.79，95%CI(0.705～0.812，P<0.05)，ROC最佳截点值：1 384，特异性：64.5%，敏感性79.2%]，与另外两个研究结果一致，Frifan等[10]回顾性纳入239例ICH患者，发现SII指数与ICH患者的出院时神经功能显著相关，ROC曲线显示曲线下面积为0.89，95%CI(0.84～0.93，P<0.000 1)，最佳截点值为730，敏感度为95%，特异度为71%。Li等[11]回顾性纳入291例ICH患者，动态观察入院24 h和24～48 h SII指数变化，发现入院24～48 h SII指数与ICH患者的90 d神经功能显著相关，最佳截断值为1 700。这也验证了免疫炎症和血栓形成参与ICH脑损伤的病理生理机制。

其他炎症生物标志物，例如[10]白细胞、NEU、LY、PLT、NLR、PLR、LMR也与ICH不良预后相关，但在本研究中多因素分析后只有SII指数是独立危险因素，其原因可能是这些单一的炎症指标，往往不够稳定且不可靠，它们会受到其他因素影响，相比之下，SII指数是一种更加稳定可靠的新型炎症指标，更能全面地反映宿主免疫及炎症情况。

综上所述，早期SII指数升高与脑出血患者出院时的不良预后高度相关，可与用于脑出血患者预后的预测。本研究存在一些局限性，首先，本研究为多中心、回顾性，结果可能存在一定偏倚；其次，本研究选取的脑出血发病时间为7 d内，SII指数的测量可能存在延迟，本研究中的差异可能被低估(因为急性炎症反应会随着时间的推移而正常化)；另外，本研究仅观察了出院时的预后，未评价长期预后。所以未来需要进一步开展前瞻性、多中心研究，筛选超急性期发病的脑出血患者，观察SII指数动态变化，来评估SII指数对脑出血患者的短期/长期预后的预测价值。

利益相关声明：所有作者不存在利益冲突问题。

作者贡献说明：李惠平负责论文撰写、统计分析；杜雅明负责采集数据；卢鸿基、王立新负责修改论文中的关键性理论。