合并慢性乙型肝炎对代谢相关性脂肪肝患者肾脏功能的影响及相关因素分析*

张莹洁, 区蓝芯, 黄柏盛, 张朝臻, 萧焕明△, 池晓玲

1广州中医药大学第二临床医学院(广东广州 510405)； 2广东省中医院、广州中医药大学第二附属医院肝病科(广东广州 510120)

代谢相关性脂肪性肝病(metabolic-related fatty liver disease，MAFLD)及慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是导致肝硬化、肝细胞癌最常见的基础性疾病[1-2]。越来越多的研究表明，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)在人体中长期存在会导致肾功能受损[3]，也有许多研究己证实MAFLD是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的独立危险因素[4-6]。由于CKD具有高病死率及高医疗负担等特征[7]，故识别早期肾功能受损及其危险因素，并及时处理至关重要。CHB-MAFLD作为一个特殊的亚群，在亚洲人数众多且目前对这个群体的研究较少。故本研究主要探讨MAFLD合并CHB患者肾脏功能的状况，并探讨其肾小球滤过率(eGFR)的影响因素，为临床上更好地治疗CHB-MAFLD患者，早期防治CKD的发生、发展提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月至2022年3月肝病科住院的患者。诊断标准：(1)CHB：符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)中的诊断标准；(2)MAFLD：符合2020年亚太肝病研究学会(APASL)颁布的《代谢相关脂肪性肝病诊断和管理临床实践指南》中的诊断标准。

纳入标准及排除标准：(1)纳入标准：年龄18～70岁；CHB-MAFLD组同时符合慢乙肝及代谢相关性脂肪肝的诊断标准，MAFLD组符合代谢相关性脂肪肝的诊断标准；既往均未接受任何抗HBV治疗；临床资料完整。(2)排除标准：妊娠期或哺乳期妇女；肾脏基础疾病者；近期使用影响肝脏代谢或肾功能的药物史；合并其他病毒感染者；自身免疫性肝炎或使用免疫抑制剂者；存在严重系统性疾病及恶性肿瘤患者。

研究经广东省中医院伦理委员会批准(广东省中医院伦理委员会YE2021-229-01)。

1.2 收集患者的临床资料 收集所有患者的性别、年龄、身高、体重、既往病史(如糖尿病病史、高血压病史及大量饮酒史)等一般资料，实验室检查指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、血清碱性磷酸酶(ALP)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、乙肝两对半定量(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)、乙肝病毒DNA定量(HBV-DNA)。

1.3 公式定义 体质指数(BMI)=体重(kg)/身高的平方(m2)。eGFR采用简化的美国肾脏病膳食改良试验公式MDRD[8]进行估算,公式为eGFR=186×(SCr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)。根据eGFR的水平，CKD分为5 个时期：≥90 [G1]，60～89 [G2]，59～30[G3]，15～29[G4]，<15[G5]。肾功能早期受损定义为eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)。

2 结果

2.1 两组患者基线比较 本研究共纳入285例符合入排标准的患者，其中CHB-MAFLD组患者144例，男92例、女52例，年龄(45.12±10.25)岁，合并高血压史24例，合并糖尿病史37例，合并大量饮酒史(既往长期饮酒史≥5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80 g/d)3例；MAFLD组患者141例，男89例、女52例，年龄(45.33±12.27)岁，合并高血压史28例，合并糖尿病史31例，合并大量饮酒史17例。两组在年龄、性别、高血压史、糖尿病史、BMI、FPG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、ALT、AST、ALP等指标差异无统计学意义(P>0.05)；而在TG、TC、GGT、大量饮酒史这4项差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 MAFLD组与CHB-MAFLD组基线比较

2.2 两组患者肾脏功能比较 BUN和UA在两组患者间差异无统计学意义(P>0.05)；而eGFR和SCr在两组患者差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。CHB-MAFLD组患者的SCr水平明显高于MAFLD组(P<0.05)，而eGFR较MAFLD组显著降低(P<0.05)。

表2 MAFLD组与CHB-MAFLD组肾功能指标比较

从SCr水平来看，本研究共发现29例患者出现SCr异常升高(广东省中医院检验标准：男性>97 μmol/L，女性>73 μmol/L)，MAFLD组出现5例，占3.55%，CHB-MAFLD组出现24例，占16.67%，两组出现SCr异常升高的比值差异有统计学意义(2=13.418，P<0.001)，见表3。

表3 MAFLD组与CHB-MAFLD组出现血肌酐异常升高情况比较 例(%)

进一步通过eGFR对285例患者的肾功能进行评估，发现77例患者(27.02%)出现肾功能受损，且都属于CKD的G2期，其中MAFLD组中发生18例，占12.77%，CHB-MAFLD组发生59例，占40.97%，两组发生肾脏功能受损的差异有统计学意义(2=28.745，P<0.001)，见表4。

表4 MAFLD组与CHB-MAFLD组发生肾功能受损情况比较 例(%)

2.3 影响肾功能损伤的单因素分析 分析资料中患者的性别、年龄、高血压史、糖尿病史、大量饮酒史、BMI、BUN、UA、TG、TC、GLU、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、GGT、ALP等相关因素，结果发现MAFLD患者肾功能受损可能受性别、年龄、合并高血压、合并糖尿病、合并CHB、BUN、UA等因素影响(P<0.05)，见表5。

表5 影响MAFLD患者肾损害的单因素分析

2.4 影响肾功能受损的多因素分析 以是否出现肾脏功能受损进行二分类(是=1,否=0),将有显著差异的因素纳入多因素logistic回归分析，结果显示年龄、性别、UA、合并糖尿病、合并高血压、合并CHB均是肾功能受损的独立危险因素(P<0.05)，见表6。

表6 影响MAFLD患者肾功能受损的logistic多因素回归分析

3 讨论

2020年国际专家小组将非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正式更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)[9]。有调查显示，亚洲地区CHB合并MAFLD群体在急速增多，患病率为14%～67%不等[10]。有研究表明CHB合并MAFLD会加速肝细胞损伤进程，甚至会导致肝外疾病的发生风险增高，如心血管疾病、慢性肾脏疾病等[11-12]，且这两种疾病的治疗存在相互干扰，十分不利于疾病的控制。

既往研究表明，肝脏疾病的患者容易合并急慢性肾脏损伤[13]。临床上，肾损伤在终末期肝病患者中检出率较高，轻症的慢性肝病患者中肾功能受损也并非罕见。有研究指出，MAFLD有增加早期CKD的风险，且MAFLD是CKD发生的独立危险因素[5]。也有研究指出，CHB与肾功能早期受损存在关联[14-15]，但具体机制未明，可能有以下原因：(1)HBV直接损伤肝组织的同时也会间接导致肾脏损伤[16]；(2)HBV与血清抗体结合形成免疫复合物，沉积于肾小球毛细血管袢并激活补体造成免疫损伤[17]；(3)随着肝病进展，患者容易出现血流动力学紊乱，尤其是对于肝硬化患者，使用利尿剂可能导致机体有效血容量减少，再加上腹腔积液及腹内高压对肾实质和肾脏血管的直接压迫作用，导致肾血流量减少，从而导致肾功能受损[18]。

BUN和SCr是评价肾功能的常用指标，但只有在肾脏损害较为严重时才能得到反映，而eGFR在肾功能早期受损评估方面敏感性较佳且不易受饮食等因素影响[19]，其下降程度与肾功能受损程度呈正相关。虽然本研究两组患者TG、TC、饮酒史等方面并不一致，在单纯MAFLD组上述指标更高，但研究结果是CHB-MAFLD组eGFR的异常构成比更高，此方面基线不一致并不影响结论。韩雪等[14]的研究结果表明CHB患者可并发一定程度的肾功能受损，我们的研究在性别、年龄基线相同的情况下，发现合并未经系统治疗CHB的MAFLD患者eGFR已较单纯MAFLD患者明显降低，且多因素回归分析发现合并CHB也是MAFLD患者早期肾功能受损的独立危险因素，提示临床上更应重视CHB-MAFLD患者肾功能的评估，并进行针对性防治。

目前已有多项研究表明，年龄、性别、肥胖、高血压病史、糖尿病病史、高尿酸血症、肾囊肿、肾结石等均为CKD的相关危险因素[20-21]。本研究的结果表明，高龄、男性、高尿酸、糖尿病、高血压、合并慢乙肝是MAFLD患者发生早期肾功能受损的危险因素，与无合并MAFLD的CHB患者发生肾功能损伤的结论基本一致[22]。分析原因在于：(1)随着年龄增大,肾脏排泄功能衰退，肾小球致密斑对于渗透压的反射性调节能力下降，加上血管顺应性降低、血流量改变，导致肾脏血流量下降，更容易发生肾损伤[23]。(2)女性eGFR比男性高可能是由于雌激素对肾脏存在一定的保护作用，也有学者认为是雄激素加重了肾脏损害[24]。(3)高尿酸可能损伤内皮细胞，导致炎症因子的释放，促使T细胞分泌和巨噬细胞浸润肾间质，也可能在排泄过程中沉积于肾小球中，从而造成肾脏受损[25]。(4)高血压会导致全身动脉压力升高，引起肾小动脉硬化，加上肾小球血管内皮细胞损伤，导致肾脏血流减少，最终导致肾脏结构和功能受损[25]。(5)糖尿病可引起肾小球被大量糖化，加上高血糖对血管造成损伤、胰岛素抵抗状态等更加重了肾脏病变[7]。总之，CHB-MAFLD患者与CKD之间可能存在代谢综合征、肾素-血管紧张素系统的激活、氧化应激、炎性因子等共同发病机制[7]，因此早期发现并积极干预危险因素对其肾脏保护尤为重要，临床上应避免使用肾毒性药物，且更需注意选择对肾功能影响小的药物，特别是在选择抗乙肝病毒药物时，应根据其肾功能情况选择适合长期使用的抗病毒药物，并定期监测肾功能状况及时调整用药。

综上所述，本研究发现MAFLD患者发生早期肾功能受损主要与年龄、性别、尿酸值、合并慢乙肝、合并糖尿病、合并高血压等密切相关，CHB-MAFLD患者具有早期eGFR下降的风险，临床中如果严格控制相关危险因素，或许可以减少CHB-MAFLD患者发生CKD的风险，并且为CKD的预防和治疗提供可能的研究靶点。本研究局限性在于，横断面研究难以得出因果关系的推论，因此，未来我们需要进行前瞻性的队列研究或给予相对应的干预措施。此外，本次研究的资料有限，样本量相对不足，将来可扩大样本量，进一步探讨CHB-MAFLD患者生化学特征及肾脏功能状况，以及MAFLD与CHB同时存在是否会增加CKD病情进展，以便对高危人群进行早期诊断和干预，对提高患者的生活质量有重要的意义。

利益相关声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献说明：张莹洁负责查找文献，收集数据，撰写论文；黄柏盛、欧蓝芯对研究思路和设计有贡献；池晓玲、萧焕明、施梅姐、张朝臻参与指导撰写论文并最后定稿。