托伐普坦联合托拉塞米治疗慢性充血性心力衰竭疗效及对BNP和CA125表达的影响

郭建广

河南省郑州市第九人民医院药学部 450053

充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF) 为临床中常见心血管疾病，常伴体液潴留和水肿症状，已成为老年人群死亡的常见原因[1]。CHF发病机制复杂，经利尿剂、强心药、血管扩张药等对症治疗后，临床症状和体征有所缓解，但远期效果不容乐观，部分患者出院后3～6个月内会再次入院治疗，故有必要探索更为有效且理想的治疗方案。托伐普坦与托拉塞米为临床常用的抗心衰利尿药，均可通过减轻心衰患者心脏前负荷而改善心功能。脑钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)和糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)为与CHF关系密切的分子标志物，两者联合测定对于CHF早期诊断、疗效评估及预后判断有重要的指导意义[2]。鉴于既往研究中关于上述2种药物联合治疗CHF的报道较少，本文分析了托伐普坦联合托拉塞米治疗CHF疗效及对BNP和CA125表达的影响，希望明确该联合方案的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理委员会批准，选择2019年1月—2021年1月我院收治的102例慢性CHF患者，采用随机数字列表法分为观察组(n=51)与对照组(n=51)，两组一般资料比较无显著差异(P>0.05)，见表1。纳入标准：(1)符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》中的诊断标准[3]；(2)年龄40～75岁，病程1～9年，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级；(3)肝肾功能正常；(4)无严重精神类疾病；(5)患者及家属均获知情权。排除标准：(1)入院前已实施与慢性CHF有关的治疗；(2)病历资料不完整；(3)不能按指令配合治疗；(4)对托伐普坦和(或)托拉塞米不耐受；(5)合并血液性疾病、恶性肿瘤疾病及感染性疾病；(6)妊娠期或哺乳期女性，体质过敏者；(7)伴有低容量性低钠血症。

1.2 治疗方法 两组均行强心、纠正电解质紊乱及吸氧等常规性治疗。对照组在此基础上予托拉塞米片(南京正科医药股份有限公司，国药准字H20052493，规格为10mg)，10mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上予托伐普坦片(浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格为15mg)，7.5mg/次，1次/d。两组疗程均为1周。

1.3 观察指标 (1)临床疗效：显效：患者心功能NYHA分级改善≥2级；有效：患者心功能NYHA分级改善1级；无效：心功能无改善甚至加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%[3]。(2)心功能：治疗前和治疗后第3天，用EPIQ7C型彩色多普勒显像仪(北京坤泰德医疗科技有限公司)检测左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)及患者左心室舒张末期内径(LVEDD)。(3)运动耐力：治疗前和治疗后第3天，进行6min步行最大距离(6MWD)测试。(4)血管内皮功能：患者治疗前、治疗后第3天，抽取空腹外周静脉血3ml，离心分层，将血清分离，送至我院检验科进行检测。采用硝酸还原酶法测定血清中一氧化氮(NO)水平，试剂盒购自上海雅吉生物科技有限公司(批号YS02294B)；运用酶联免疫法检测血清内皮素-1(ET-1)水平，试剂盒购自上海广锐生物科技有限公司(批号R-522)。(5)BNP和CA125表达水平：患者治疗前、治疗后第3天，运用酶联免疫法检测血清BNP水平，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司(批号1533769522)；采用放射免疫法检测血清CA125水平，试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司(批号CSB-E04771h-1)。(6)不良反应：包括高钠血症、胃肠道不适、口渴、肾功能损害。

2 结果

2.1 治疗总有效率 观察组治疗总有效率(92.16%)显著高于对照组(76.47%)，差异具有统计学意义(χ2=4.744，P=0.029<0.05)。见表2。

表2 两组治疗总有效率对比

2.2 心功能 治疗前，两组LVEF、LVESD与LVEDD无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组LVESD与LVEDD较治疗前下降(P<0.05)，LVEF较治疗前增加(P<0.05)，且观察组LVESD与LVEDD显著低于对照组(P<0.05)，LVEF显著高于对照组(P<0.05)。见图1。

图1 治疗前后两组心功能指标比较与同组治疗前比较，*P<0.05；与同期对照组比较，#P<0.05

2.3 运动耐力 治疗前，两组6MWD无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组6MWD较治疗前增加(P<0.05)，且观察组6MWD显著长于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组6MWD比较

2.4 血管内皮功能 治疗前，两组NO和ET-1无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组NO和ET-1较治疗前下降(P<0.05)，且观察组NO和ET-1显著低于对照组(P<0.05)。见图2。

图2 治疗前后两组血管内皮功能指标比较与同组治疗前比较，*P<0.05；与同期对照组比较，#P<0.05

2.5 BNP和CA125表达水平 治疗前，两组BNP和CA125无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组BNP和CA125较治疗前下降(P<0.05)，且观察组BNP和CA125显著低于对照组(P<0.05)。见图3。

图3 治疗产前后两组BNP和CA125表达水平比较与同组治疗前比较，*P<0.05；与同期对照组比较，#P<0.05

2.6 不良反应发生情况 观察组不良反应发生率(15.69%)较对照组(7.84%)差异无统计学意义(χ2=1.511，P=0.219>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况对比

3 讨论

托伐普坦为非肽类AVP2受体拮抗剂，能促进自由水排泄，阻止肾对水重吸收，增加尿量，且不增加排钠量，还可降低心脏前负荷，减少心肌耗氧量，改善心功能分级。此外，托伐普坦对人体内血钾、血钠代谢的干扰相对较小，可避免电解质紊乱，目前已用于治疗心衰。研究提示[4]，托伐普坦能提高人体肾脏对利尿剂的反应，促使利尿剂抵抗减弱，治疗心力衰竭效果显著。托拉塞米为磺酰脲吡啶类利尿药，亨利氏髓袢升支粗段为其作用位点，可阻抑Na+/K+/2Cl-载体系统，增加Na+、Cl-及水的排泄量，但并不会对肾血浆流量、肾小球滤过率或人体酸碱平衡产生显著影响。托拉塞米还能降低醛固酮活性，阻止醛固酮分泌，上调前列环素水平，抑制血栓素合成，心功能Ⅱ～Ⅲ级心衰患者服用托拉塞米后，其体质量减小，随后剂量加大，水肿程度减轻，对患者有良好的治疗效果。

本文结果显示，观察组治疗总有效率显著高于对照组，治疗后观察组LVESD、LVEDD显著低于对照组，LVEF、6MWD显著高于对照组，提示托伐普坦联合托拉塞米治疗CHF疗效较好，能够改善患者心功能并增强其运动耐力。CHF发生、发展与血管内皮功能异常关联密切，血管内皮功能发生障碍时可增加冠脉阻力，减少血流量，促使外周血管扩张，减弱血管顺应性，加重心肌缺血，引起心功能障碍。ET-1与NO为血管内皮功能的重要评估指标，与CHF疗效及转归有关。本文两组治疗后的NO、ET-1水平均较治疗前减低，且观察组NO、ET-1显著低于对照组，由此说明托伐普坦联合托拉塞米可显著改善CHF患者血管内皮功能，进而改善其心功能，促进患者预后转归。BNP是一种具有利尿和扩张血管等作用效应的肽类激素，为利钠肽系统的成员之一，主要由心脏分泌。心功能障碍可激活利钠肽系统，导致心室负荷增加，引起BNP大量释放。在临床诊断和治疗中，外周血BNP常作为判定心衰病情程度及疗效、预后评估的重要指标。在CHF抗心衰治疗时，可通过测定患者血内BNP浓度而间接反映抗心衰治疗疗效。CA125为一种糖蛋白抗原，既往研究多集中于肿瘤性疾病中CA125水平变化情况，而近年来诸多研究发现该分子物在心血管疾病中也有重要价值，如心包积液、心力衰竭等。报道显示[5]，CA125在CHF患者中呈高表达水平，且随心功能分级的增高而上升，与心功能不全存在显著性关系。已有研究证实[6]，CA125联合BNP有助于评估抗心衰疗效，其联合水平可为临床工作者提供更为全面的治疗效果反馈结果。本文治疗后观察组血清BNP、CA125显著低于对照组，提示该联合治疗方案可显著下调血清BNP、CA125表达水平，这与既往研究有相似之处[7]。此外，两组不良反应发生率无显著差异，提示该联合治疗方案不良反应少，高钠血症发生率并未显著增加。心衰患者因容量超负荷以及器官淤血，利尿剂在心衰治疗干预中必不可少，托拉塞米既排水又排钠，易致低钠血症，托伐普坦利水、保钠，治疗过程中易出现高钠血症，因此两者联合用药在发挥各自优势基础上，又可弥补其不足，起到相辅相成的作用。

综上所述，托伐普坦联合托拉塞米口服治疗慢性CHF疗效较好，能够改善患者心功能和血管内皮功能，增强患者运动耐力，下调BNP和CA125表达水平，不良反应较少。