DLL1基因杂合变异伴癫痫发作1例*

王 怡 姚欢银

1 绍兴文理学院医学院，浙江省绍兴市 312000； 2 浙江省绍兴市人民医院

癫痫发作是脑部神经元的过度放电引起的大脑功能紊乱，属于神经内科的常见急症，在儿童和青少年中的发病率较高。一些发育迟缓、智力残疾和大脑畸形的患儿可能包含基因的缺失或突变。头颅MRI和MRA检查及基因检测对癫痫的诊断有重要价值。本文通过报道1例DLL1基因杂合变异伴癫痫发作患儿的临床表现、实验室检查及基因检测结果，供临床诊断及学习参考。

1 病例资料

患儿，女，2岁余，因“抽搐1h”于2021年4月14日收住绍兴市人民医院。患儿4月13日晚上睡觉时23:10左右突发抽搐1次，表现为突然神志不清，两眼凝视，双上肢不对称抖动，左侧明显，牙关紧闭，口唇向左歪斜，口唇青紫，双下肢强直，急来我院急诊，予“水合氯醛”灌肠，未见好转，予“咪达唑仑”肌注后抽搐缓解，持续约1h，予“甘露醇”及补液治疗后，拟 “癫痫持续状态”收住入院。患儿既往无类似病史。此次住院行脑电图、头颅磁共振及血尿粪常规等检查，最终诊断为“癫痫持续状态、脑室扩张、内斜视(双眼)”。

2021年5月8日该患儿因“呼之不应2h”再次收住入院。患儿5月7日夜间临睡前(22:40左右)突然出现恶心，伴呕吐1次(23点左右)，非喷射性，为胃内容物，随后出现呼之不应，双眼无神，无牙关紧闭，无四肢强直抖动，无发热腹泻，急来我院就诊，测血糖5.4mmol/L,氧饱和度96%，仍呼之不应，偶有呻吟，予“苯巴比妥钠针”肌注1次，效果不佳，出现嘴角、双手抖动，口唇稍青紫(5月8日，0:40左右) ，予“地西泮针4mg”静推后，上述症状较前好转，发作持续约2h。

入院查体:T 36.8℃，P 120次/min，R 30次/min，Bp 106/63mmHg(1mmHg=0.133kPa)，镇静状态，瞳孔等大等圆，直径约2.5mm,对光反射存在，双眼内斜视，颈部淋巴结未触及肿大，咽稍充血，心律齐，未闻及杂音，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，腹软，肝脾肋下未触及，颈软，双侧巴氏征阳性，右侧oppenheim阳性，余神经系统无阳性体征。患儿17个月时会行走，有一个双胞胎哥哥，父母及哥哥均体健，否认近亲结婚，否认家族遗传史。

入院后完善各项辅助检查，血常规提示：白细胞计数15.26×109/L,中性粒细胞百分比57.5%，淋巴细胞百分比36.2%，血红蛋白129g/L,血小板计数447×109/L；空腹血糖3.52mmol/L，患儿无低血糖症状。血气分析组合: pH值7.63,二氧化碳分压15.3mmHg，氧分压130.6mmHg,氧饱和度 99.5%，全血乳酸3.13mmol/L，肺泡动脉氧分压差3.1mmHg，实际碳酸氢根15.6mmol/L,细胞外液碱剩余-5.5mmol/L,总二氧化碳13mmol/L,考虑过度通气相关。其余变应原测定、心电图、神经元特异性烯醇化酶测定、尿粪常规均无明显异常。MR头颅平扫+DWI显示双侧侧脑室后角不成比例扩大，提示胼胝体发育不全(见图1)。其余24h动态脑电图、心电图、胸部正位片、肝胆胰脾腹腔B超、血培养、心肌酶谱、神经元特异性烯醇化酶测定、尿粪常规均无明显异常。

图1 患儿头颅影像学检查

行外周血基因检测，SNV检测结果显示该样本DLL1基因存在一处杂合变异: c.853T>C ( p.C285R )(见图2)。DLL1基因与非特异性脑异常和伴有或不伴有癫痫发作的神经发育障碍相关，报道为常染色体显性遗传，理论上有一条染色体发生致病性变异即可致病。家系验证结果显示其父母均未携带此变异。根据ACMG指南，该变异可评级为疑似致病变异( PS2+PM1+ PM2 _Supporting ; PS2 :经双亲确认的新生变异; PM1 :位于关键功能区; PM2_ Supporting :正常人变异数据库未见报道)，理论上有可能致病。

图2 DLL1基因sanger测序图 患儿基因chr6：170594666存在c.853T>C的杂合变异

2 讨论

原发性癫痫普遍被认为是由致病基因突变所致，大部分有遗传倾向。致病基因多以散发性的新发突变为主，目前识别出的大多数遗传性癫痫在儿童期发病。Notch信号通路是进化上高度保守的细胞与细胞间的信号传导系统，与细胞增殖、分化及凋亡密切相关，在胚胎正常发育、机体稳态调控以及成体干细胞的维持中发挥重要作用[1]。Notch通路的失调与生殖系和体细胞突变导致的一系列疾病的发生有关，还参与肿瘤的发生发展。DLL1(Delta-Like1)与Notch受体结合激活Notch信号通路，从而决定细胞的分化，并调控多种组织的生长发育。DLL1在多种癌症中有参与，如胶质母细胞瘤、肺癌、肝癌、胶质瘤和乳腺癌[2]。同时，DLL1基因缺陷与骨骼异常发展之间也有一定联系[3]。

类DLL1基因定位于染色体6q27。DLL1在中枢神经系统(CNS)中发挥作用。一些发育迟缓、智力残疾和大脑畸形的个体有包含DLL1的微缺失。在发育迟缓、智力残疾和大脑畸形的个体中发现了染色体6q27区域的重叠微缺失，其中最小的重叠区域包含DLL1和其他基因。这些基因被认为是大脑畸形的候选基因[4]。6q27微缺失表现出不同的表达性，在这种微缺失的患者中，最常见的脑转移是胼胝体异常、PNH、脑积水、小脑回多和小脑畸形[5]。这些解剖特征主要与癫痫、共济失调和认知障碍有关。

6q27微缺失是一种复杂的综合征，其脑畸形和智力障碍表型的表达多种多样，可能是由DLL1基因引发，易受基因调控变化的影响[6]。Notch信号形成细胞场并影响大脑形态发生。DLL1 在胚胎发生过程中在神经元前体细胞中高度表达[7]。敲除DLL1基因的小鼠在胚胎发育过程中死亡，表现为体节与神经发育缺陷。delta-like 1基因是与发育过程相关的基因[8]。DLL1的单倍不足(或突变)可能影响皮质发育，从而参与6q末端缺失患者的表型观察[9]。

胼胝体连接左右半球，是人脑半球间轴索纤维的主要束带，是大脑中最大的白质结构，胼胝体发育不全的症状多种多样，主要与癫痫、认知障碍和不同的神经精神障碍有关。本例患儿MRI显示双侧侧脑室后角不成比例扩大，提示胼胝体发育不全，属于结构性病因，但也可能与DLL1基因杂合变异相关，然而脑电图无明显异常，但这并不能排除癫痫。即使反复进行EEG、使用专业技术或延长监测，仍有相当数量的癫痫患者不会产生发作间期癫痫样放电。

小儿癫痫建议行头颅MRI和MRA检查，对本病的诊断有重要价值。基因测序是评估患者群体以提供准确的预后和遗传咨询的关键，但DLL1基因与癫痫发作的具体机制有待进一步研究。