多灶性甲状腺乳头状癌的临床病理特征及中央区淋巴结转移危险因素分析

董小娟 张德言 刘 洋

1 许昌医院普外科，河南省许昌市 461000； 2 河南科技职业大学医学院临床教研室； 3 郑州大学第一附属医院甲状腺外科

随着高分辨率彩超的广泛应用和健康意识的增强，甲状腺癌(Thyroid carcinoma，TC)的检出率呈爆发增长趋势，其中90%以上为甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)，严重威胁人们的身体健康[1-2]。PTC的一个重要临床特点是多灶性，被认为是TC预后不良的因素之一。多灶性甲状腺乳头状癌(Multifocal papillary thyroid carcinoma，MPTC)是指同时存在≥2个癌灶，表现为1个较大癌灶合并1个或多个微小癌灶，或全部为微小癌灶，临床特点为早期出现淋巴结转移，包膜侵犯和易复发，因此，MPTC的研究亦是甲状腺外科研究的热点之一。MPTC的治疗方式与单灶性甲状腺乳头状癌(Solitary papillary thyroid carcinoma，SPTC)有相似之处，亦有其特殊性。为增强对MPTC的认识，提高诊治效果，现回顾性分析2015年7月—2021年6月在许昌医院手术治疗的180例PTC患者的临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年7月—2021年6月在许昌医院普外科手术治疗的180例PTC患者的临床资料。按照癌灶数目分为SPTC组和MPTC组， SPTC组129例，其中男17例，女112例；年龄27～83岁，平均年龄(53.91±13.16)岁；病程1d～30年，平均病程(8.51±39.58)个月；术前细针穿刺活检8例。MPTC组51例，男5例，女46例；年龄25～69岁，平均年龄(53.32±9.75)岁；病程1d～10年，平均病程(9.14±23.63)个月；术前细针穿刺活检7例。两组一般资料对比无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①均为首次甲状腺手术；②手术由同一治疗组完成；③术后石蜡病理学检查均为PTC；④具有完整的病历资料。(2)排除标准：①未行中央区淋巴结清扫术(Central lymph node dissection，CLND)或侧颈区淋巴结清扫术；②转移性TC；③为其他病理类型TC；④病历资料不全者。

1.3 观察指标 (1)将SPTC组与MPTC组的临床病理资料进行对比，分析MPTC的临床病理特征；(2)按照MPTC的癌灶位置分为单侧组和双侧组，比较其临床病理资料的差异；(3)按照中央区淋巴结转移(Central lymph node metastasis，CLNM)与否分为阳性组和阴性组，分析MPTC发生CLNM的相关因素；(4)采用多因素Logistic回归分析法，预测MPTC发生CLNM的独立危险因素。

2 结果

2.1 SPTC组与MPTC组的临床病理资料比较 在性别、癌灶最大径及CLNM方面，MPTC组与SPTC组的差异无统计学意义(P>0.05)；而MPTC易发生于年龄≥45周岁，合并有内分泌疾病、其他肿瘤或其他甲状腺疾病的患者，出现包膜浸润可能性更大(P<0.05)。见表1。

表1 SPTC与MPTC临床病理资料比较

2.2 MPTC单侧组与双侧组的临床病理资料比较 按照癌灶位置，将51例MPTC分为单侧组与双侧组，分析后发现，双侧组与单侧组在性别、年龄、合并有内分泌疾病、其他恶性肿瘤或其他甲状腺疾病方面，差异无统计学意义(P>0.05)，而双侧组MPTC的癌灶数目≥3个，癌灶最大径>1.0cm，出现包膜浸润和CLNM的可能性更大(P<0.05)，见表2。

表2 MPTC单侧组与双侧组的临床病理资料比较

2.3 MPTC发生CLNM的相关因素分析 将MPTC按照术后常规病理CLNM与否分为阳性组与阴性组，结果发现，CLNM与性别、年龄、癌灶数目，是否合并内分泌疾病、其他恶性肿瘤或其他甲状腺病变无关(P>0.05)，而与癌灶最大径和包膜浸润有关(P<0.05)，见表3。

表3 MPTC发生 CLNM的相关因素分析

2.4 MPTC发生CLNM的独立危险因素分析 对MPTC的CLNM进行多因素Logistic回归分析显示，癌灶最大径(P=0.034)与包膜浸润(P=0.013)为CLNM的独立危险因素，见表4。

表4 MPTC发生CLNM的独立危险因素分析

3 讨论

目前，MPTC的发病率呈逐年上升的趋势，回顾性分析发现其所占比例由2002年的8.33%上升到2011年的30.38%[3]，本组中MPTC的发病率为28.33%，与报道基本相符。多灶性作为PTC重要的生物学特征之一，其多发癌灶是由单个癌灶的腺内播散还是由多个癌灶各自起源，尽管目前仍存在较大争议，但MPTC比SPTC具有更高的生物学恶性程度，更易出现淋巴结转移和肿瘤复发却是不争的事实[4]。

有研究[5]指出，MPTC同SPTC相比，在年龄、淋巴结转移、包膜浸润、微小癌和合并甲状腺良性疾病等方面的差异有统计学意义，而性别差异则无统计学意义。而其他研究[6]认为在性别、合并甲状腺良性疾病、微小癌和病理分期上，两者无统计学差异，而年龄、包膜浸润、淋巴结转移、手术并发症上，差异有统计学意义。本研究结果显示，两者在性别、CLNM、癌灶最大径方面的差异无统计学意义(P>0.05)，而MPTC更易发生于年龄≥45周岁，合并有内分泌疾病、其他肿瘤或其他甲状腺疾病的患者中，出现包膜浸润可能性更大(P<0.05)。之所以各个研究结果之间存在不一致，分析认为可能与各研究样本量的差异有一定的关系，也不排除是多个原因导致的结果。同时，笔者还发现既往有内分泌疾病和恶性肿瘤病史的患者，更易发生MPTC，可能是PTC和糖尿病均属于内分泌代谢疾病，合并糖尿病的患者发生PTC的风险是没有糖尿病患者的1.51倍[7]，有恶性肿瘤家族史的患者发生TC的风险更高。目前，关于糖尿病与其他恶性肿瘤和TC的关系讨论，大部分研究[7-8]都集中于SPTC，而在MPTC方面的文献较少。至于合并内分泌疾病和其他恶性肿瘤的患者为何更易发生MPTC，尚需进一步研究。

MPTC可以发生在单侧也可以发生在双侧，双侧MPTC占MPTC的65.7%～86.0%[9-10]，研究显示，双侧MPTC更易发生于男性、癌灶最大径>1cm及合并桥本氏甲状腺炎的患者，且随着癌灶数目的增多，发生双侧MPTC的比例明显增加[11]。本组中双侧MPTC为72.55%，通过分组比较，笔者发现双侧组MPTC的癌灶数目≥3个，癌灶最大径>1.0cm，出现包膜浸润和CLNM的可能性更大(P<0.05)，也就是说癌灶数量越多，侵袭性越强[12]。

据报道[13]，PTC颈部淋巴结转移率高达90%，主要以CLNM为主。多灶性被认为是颈部淋巴结转移的独立危险因素[14]，MPTC发生CLNM可达40.69%，而侧颈区转移仅占3.12%[15]。本组中MPTC发生CLNM为41.18%，侧颈区转移为3.92%，通过分析发现，癌灶最大径>1cm及包膜浸润与CLNM的发生有关(P<0.05)，同时，通过多因素Logistic回归分析，两者亦为CLNM发生的独立危险因素(P<0.05)，即随着癌灶最大径的增大和出现包膜浸润后，发生CLNM的风险增加。因此，对于癌灶体积较大，发生包膜浸润的MPTC患者，即使术前辅助检查未发现中央区异常淋巴结，也不能排除CLNM的可能。研究显示[15]，CLNM与侧颈区淋巴结转移显著相关，当CLNM>2枚时，对预测侧颈区淋巴结转移有一定的意义[16]，而当CLNM>6枚时，则侧颈区淋巴结转移的风险明显增加[17]。因此，对于MPTC患者，对于术前颈部淋巴结阴性(cN0)的患者常规采取预防性CLND[18]，对手术的根治性和术后的TNM分期具有重要意义，尽管有人[19]认为预防性CLND增加了喉返神经损伤及低钙血症等并发症的发生，但也有研究显示[20]，预防性CLND并不增加永久性并发症的发生，即使有喉返神经损伤和甲状旁腺功能降低也多为暂时性的。随着甲状腺手术的精细化操作及各种新型设备材料的应用，相关并发症会降低。因此，笔者认为，对于MPTC患者，围手术期应准确评估，术中采取预防性CLND，术后根据TNM病理分期，采取131I治疗或TSH个体化抑制处理，尽可能降低肿瘤复发和二次手术的风险。

本研究是单中心回顾性分析且样本量偏小；没有进行TNM分期的差异分析，存在一定的局限性。

综上所述，对于临床上年龄≥45周岁，合并有内分泌疾病、其他恶性肿瘤或其他甲状腺疾病者，需要警惕MPTC的可能；对于癌灶最大径>1cm及有包膜浸润的MPTC患者，常规采取预防性CLND，可减少肿瘤复发和二次手术的风险。