支气管哮喘气道炎症表型临床特征及靶向治疗研究进展

尼尔佳玛丽·木塔力甫 玛力亚·牙生 克丽别娜·吐尔逊

2015年全球哮喘防治倡议提出了新的哮喘定义,强调了支气管哮喘(简称“哮喘”)是一种异质性疾病,其本质是气道慢性炎症,患者的呼吸系统症状(包括胸闷、咳嗽、喘息和气促等)会随着时间的推移而发生变化,并且呼吸气流也会受到限制[1]。大部分哮喘患者通常对标准治疗有较好的反应,但一部分哮喘患者尽管进行了适当的治疗,仍会出现严重和(或)持续的症状。不同炎症表型的哮喘患者,在哮喘发作次数和疾病控制等方面存在明显差异[2]。对患者气道炎症状态进行准确分型可能有助于提高哮喘疗效[3]。因此,需要对哮喘患者进行更精确的分型后采取精准医学治疗。近年来,很多国内外学者对哮喘炎症表型的临床特点及靶向治疗等方面进行了大量研究,笔者对相关研究的进展进行综述。

一、哮喘表型分类

哮喘表型是通过仔细观察哮喘患者的可见特征来识别不同的哮喘亚型,主要包括患者的病史、临床特征、生理学特征、病理学特征、生物学特征,以及对治疗的反应等[4-5]。然而,由于缺乏统一的分类标准,对表型进行适当分类存在一定的困难。2023年全球哮喘防治指南已经确认了5种常见的临床表型:过敏性哮喘、非过敏性哮喘、成人发病性哮喘、持续气流受限的哮喘和肥胖性哮喘[6]。相比之下,一项大样本量的法国研究通过聚类分析确定了5种不同的临床表型:早发性过敏性哮喘、肥胖性哮喘、伴有严重阻塞综合征的迟发性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘和阿司匹林敏感性哮喘[7]。还有一种表型分类是基于炎症的发病机制和由此产生的免疫反应,由1型、2型或3型细胞介导的免疫反应驱动细胞因子的释放,调节粒细胞浸润到气道[8]。目前,根据气道炎症类型进行表型分类仍然是广大学者研究的热点,通过痰细胞学来研究哮喘表型更有助于了解疾病发病机制、预测治疗反应和未来风险[9],笔者主要针对炎症表型做进一步总结。目前,临床中以呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)与诱导痰细胞作为评估气道炎症的重要检测方法。这两种检测方法能准确鉴别气道炎症,且具有操作简单和患者依从性高等优点。经过痰诱导技术,哮喘气道炎症表型根据痰液粒细胞浸润比例可分为4种:嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型和寡细胞型。但目前对于确认不同炎症表型的细胞计数临界比值暂无统一标准[10]。根据先前的研究,常用以下分类法:痰嗜酸性粒细胞>3%和痰中性粒细胞<61%的受试者被归类为嗜酸性粒细胞型,痰中性粒细胞>61%和痰嗜酸性粒细胞<3%的受试者被归类为中性粒细胞型,痰中性粒细胞>61%和痰嗜酸性粒细胞>3%的受试者被归类为混合粒细胞型,痰中性粒细胞<61%和痰嗜酸性粒细胞<3%的受试者被归类为寡细胞型[11-12]。

二、不同炎症表型临床特点

Wang等[13]研究指出,在稳定型哮喘中,嗜酸性粒细胞型哮喘表型在儿童中比成人更普遍。然而,Haldar等[14]研究发现,嗜酸性粒细胞型哮喘和混合粒细胞型哮喘患者发病年龄较晚,中性粒细胞型哮喘和寡细胞型哮喘患者发病年龄较早。因此,对于炎症表型的年龄特点暂无统一说法。国内王颖等[3]研究指出,4种炎症表型哮喘患者临床症状和哮喘控制水平比较差异无统计学意义,慢性持续期的嗜酸性粒细胞型哮喘患者诱导痰中嗜酸性粒细胞水平高低与FeNO水平及哮喘患者肺功能受损有关,嗜酸性粒细胞型哮喘与混合粒细胞型哮喘对糖皮质激素治疗更敏感。国外Flinkman等[15]研究也表明,4种炎症表型在哮喘症状和控制水平方面差异没有统计学意义,其中中性粒细胞型哮喘组的体质量指数(BMI)最高,治疗方面给予了更大剂量的糖皮质激素,更多的非计划性呼吸科就诊次数,并且使用了更多的抗生素,包括阿莫西林、阿奇霉素、克拉霉素、多西环素、红霉素等。Ntontsi等[16]研究指出,中性粒细胞型哮喘和混合粒细胞型哮喘患者肺功能更差,容易发生重症哮喘,并需要更高剂量的糖皮质激素治疗;与此同时,虽然大部分寡细胞型哮喘患者提示为肺功能较好,很少需要高剂量糖皮质激素,但仍有部分寡细胞型哮喘患者没有得到很好的控制,这些患者可能表现为对糖皮质激素不敏感。Papaioannou等[17]研究提示,寡细胞型哮喘也可能是由不同种类的细胞(如巨噬细胞或肥大细胞)驱动的特殊表型,或者是具有低度嗜酸性粒细胞炎症的非炎症表型,这一类控制欠佳的寡细胞型哮喘需要进一步的研究。较新的一项研究表明,与寡细胞型哮喘相比,嗜酸性粒细胞型和混合粒细胞型哮喘均与更高的哮喘发作频率、更严重的气流阻塞、更低的哮喘控制测试(asthma control test,ACT)评分、更频繁的严重加重、更高剂量的糖皮质激素使用相关[18]。此外,与中性粒细胞型哮喘患者相比,混合粒细胞型哮喘患者发生气流阻塞的倾向更高,嗜酸性粒细胞型哮喘患者的急性严重加重率更高。然而,中性粒细胞型哮喘患者的气流阻塞或急性严重加重的发生率并不明显高于寡细胞型哮喘患者。Nadif等[19]研究提示,外周血中性粒细胞计数升高与哮喘控制差相关,而外周血嗜酸性粒细胞计数升高与较高的气道高反应性、低肺功能和较高的免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)水平相关。Pignatti等[20]研究显示,混合粒细胞型哮喘患者年龄较大,且多合并肥胖和高血压,这类患者对糖皮质激素治疗的敏感性低于嗜酸性粒细胞型哮喘患者。国内多项研究表明,具有哮喘家族史的患者在中性粒细胞型及混合粒细胞型中占比明显高于其他两型[21-23],但其发病机制暂不明确。根据以上研究,可初步认为嗜酸性粒细胞型哮喘通常伴随着气道高反应性,临床上大多表现为FeNO和IgE升高,对糖皮质激素治疗较敏感;中性粒细胞型哮喘中重症较为多见,糖皮质激素治疗效果欠佳,且有家族遗传倾向;混合粒细胞型哮喘中难治性和重症较为多见,气流阻塞较为严重;寡细胞型哮喘中控制良好或间歇性发作较为多见,但仍有部分寡细胞型哮喘控制欠佳,表现为对糖皮质激素不敏感,需要进一步研究。但在其他一些方面,如不同表型年龄特点和重症哮喘发生率等,仍未获得一致结论,需要继续进行更大量的研究。

三、不同炎症表型肺功能特点

国内有研究指出,中性粒细胞型重症哮喘患者的第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC及FEV1占预计值的百分比(FEV1% pred)均明显低于其他类型重症患者[22-23],也有学者指出中性粒细胞型哮喘对患者肺功能损伤较其他表型更为严重,因此临床中需给予高度重视[21]。一项来自韩国的研究也提示,中性粒细胞型重症哮喘患者比其他类型的哮喘患者肺功能更差,为此针对中性粒细胞型哮喘患者,需要密切监视患者肺功能变化情况,及时调整治疗药物[24]。以上研究主要针对大气道功能,进一步针对小气道功能的研究发现,嗜酸性粒细胞型哮喘与更严重的小气道功能障碍、较差的哮喘控制相关,痰嗜酸性粒细胞而非痰中性粒细胞的变化是肺功能纵向变化的独立预测因子。即使是在FEV1稳定的患者中,持续性气道嗜酸性粒细胞增多也与动态小气道功能变化有关,同时,寡细胞型哮喘患者保留了较好的肺功能[18]。因此,能否得出痰中性粒细胞增多与大气道功能恶化和痰嗜酸性粒细胞增多与小气道功能恶化有关的结论,还需要进一步研究。

四、哮喘靶向治疗进展

目前,长期控制哮喘病情最有效的治疗方法是吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid,ICS),但有部分患者即使使用了大剂量糖皮质激素治疗,甚至联合使用长效β2受体激动剂或者白三烯调节剂时仍难以控制病情,这是由于哮喘的异质性导致不同表型哮喘患者对常规抗哮喘治疗反应并不一致。因而非常有必要针对不同哮喘表型制定特异性靶向治疗方案[25]。国内研究显示,嗜酸性粒细胞型哮喘患者对糖皮质激素治疗最敏感,疗效较好;中性粒细胞型哮喘对糖皮质激素的敏感性较差,治疗效果欠佳[26]。不同哮喘表型患者对相同治疗方案的反应明显不同,这与各表型作用靶点不同有关。因此,在诊断哮喘表型的基础上进行靶向治疗会大幅提高临床疗效。嗜酸性粒细胞型哮喘以痰及血中嗜酸性粒细胞比例增高为主要特征,常伴有过敏性病变,辅助性T细胞2(T helper 2 cell,Th2)上调是导致其发病的重要原因。IgE是参与Th2高炎症的主要免疫球蛋白,因此抗IgE 抗体(奥马珠单抗)最早被开发并投入使用[27],奥马珠单抗已被批准用于经过吸入大剂量糖皮质激素,并联合长效β2受体激动剂等药物治疗后,症状仍难以控制,且血清总IgE水平高的哮喘患者,其作用机制为结合游离IgE,抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活化,下调IgE结构域的高亲和力受体[28]。国内外大样本量研究表明,抗IgE单克隆抗体具有良好的安全性,可改善患者肺功能和生活质量,减少急性病情加重、急诊就诊及住院次数和治疗中糖皮质激素使用剂量[28-29]。此外,白细胞介素(IL)-5在嗜酸性粒细胞的分化、成熟和存活中起主要作用,指导了靶向IL-5药物的开发。美泊利单抗和卡瑞利珠单抗是与IL-5结合的抗体,可防止嗜酸性粒细胞的活化[30]。另一种抗体——贝那利珠单抗可阻断IL-5Ra,抑制IL-5的作用,并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性导致嗜酸性粒细胞凋亡,来自随机对照试验和实时观察性研究的数据显示,这些药物可改善哮喘控制水平、肺功能和生活质量,同时可减少哮喘严重加重,降低血液嗜酸性粒细胞的水平[28-31]。IL-4和IL-13是趋化嗜酸性粒细胞的Th2型细胞因子,度普利尤单抗是一种全人源抗IL-4Ra单克隆抗体,可阻断IL-4和IL-13的信号传导。Castro等[32]研究指出,接受度普利尤单抗治疗的患者严重哮喘恶化的发生率明显低于接受安慰剂治疗的患者,可获得更好的肺功能和哮喘控制,在嗜酸性粒细胞基线水平较高的患者中可观察到更好的疗效。还有部分研究指出,中性粒细胞型哮喘患者对常规糖皮质激素治疗不敏感,尽管进行了强化治疗,哮喘仍然控制不佳,常易发展为重症哮喘,因此控制欠佳的中性粒细胞型哮喘患者更有必要进行靶向治疗[15, 26]。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)是一种促炎细胞因子,对正常受试者施用吸入重组TNF-α会导致气道高反应加重和气道中性粒细胞增多[33]。目前,有3种TNF-α单抗已经上市。英夫利昔单抗是人鼠嵌合型TNF-α单抗。国外病例对照研究结果提示,接受英夫利昔单抗治疗至少6个月的3例患者的哮喘控制有所改善;4例可停用口服糖皮质激素药物,急性加重和住院频率大为降低;2例患者表现出严重的不良反应(细菌性肺炎和黑色素瘤的扩散);3例接受英夫利昔单抗治疗超过2年,耐受性良好[34]。依那西普单抗是人肿瘤坏死因子受体P75Fc融合蛋白,可与细胞表面膜受体竞争结合TNF-α。有研究证明,依那西普单抗治疗可改善哮喘症状、肺功能和气道高反应性[35];阿达木单抗治疗减弱了支气管肺泡灌洗液中血清IgE、Th2和Th1衍生的炎性细胞因子(IL-4和IFN-γ)的增加,减轻了中性粒细胞炎症[36]。但是,关于以上3种TNF-α单抗安全性和远期疗效的研究较少,其安全性仍存在争议,需要进行更大样本量的病例对照试验进一步验证。

五、总结

哮喘是一种病因多样、机制复杂的难治性疾病,不同炎症表型的哮喘患者对常规治疗的反应差异较大。越来越多的研究说明了痰中的炎性细胞的比例能直接反映哮喘的严重程度,根据痰中炎性细胞情况对哮喘患者进行分型研究可能有助于指导哮喘患者的治疗,寻求更加个性化的治疗方案。目前,对于嗜酸性粒细胞型哮喘和中性粒细胞型哮喘的临床特征及靶向治疗等方面的研究较多,然而对于其他2种类型并没有得到充分的认识。对于不同炎症表型临床特征及肺功能的状况,以上各项研究论点尚不一致,因此需要用较为统一的标准在更大的样本中进行研究。同时,个性化治疗的实施在临床实践中并未广泛应用,临床医生应重视对每例难治重度哮喘患者进行表型的精确分型并给予针对性治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献尼尔佳玛丽·木塔力甫:文献检索、整理和分析文献、撰写论文、稿件修改;玛力亚·牙生:收集和整理文献;克丽别娜·吐尔逊:指导与完善论文、对文章知识性内容作批评性审阅