慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张症的研究进展

戴中上 钟严俊 陈燕

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种异质性肺部疾病,其特征为持续的慢性呼吸道症状(咳嗽、咳痰、呼吸困难),这是由于气道炎症(支气管炎、细支气管炎)和/或肺泡异常(肺气肿)所致,引起进行性加重的气流受限[1]。基于全球流行病学研究显示,COPD已成为导致世界人口死亡的第3大疾病原因,并在全球人群致残病因中位居第8位[2-4]。2016年全球因COPD死亡人数近300万例,占全球总死亡例数的5%。2017年全球疾病负担数据显示,COPD占所有慢性呼吸系统疾病约60%[5]。如此庞大的患病数据和疾病负担使其逐步成为全球瞩目的公共卫生问题。据我国最新的流行病学调查显示,中国20岁及以上人群COPD患病率为8.6%,40岁及以上人群COPD患病率为13.7%,60岁及以上人群COPD患病率为27.4%,估算全国COPD患病人群接近1亿,而中位生存时间仅为 3.8年[6]。中国COPD死亡人数占全球COPD总死亡人数近1/3[7],且死亡人数还在不断增加,这给我国人民健康及社会经济带来了极大的负担。因此也诞生了具有划时代意义的崭新观点:COPD疾病负担已与高血压、糖尿病“等量齐观”。

支气管扩张症是由各种病因引起的反复发生的化脓性感染,导致中小支气管反复损伤和(或)阻塞,致使支气管壁结构破坏,引起支气管异常和持久性扩张[8]。国外多项流行病学调查显示,2004—2013年,英国人群的支气管扩张症发病率由19.7/10万增长至31.1/10万[9];西班牙人群2012年支气管扩张症发病率约为48.1/10万[10];美国成人支气管扩张症患病率约为139/10万[11]。这提示全球的支气管扩张症患者发病率正逐步升高,患病例数不容忽视。国内一项临床研究对上海市肺科医院就诊的896例稳定期COPD患者进行分析,发现有311例(34.7%)患者符合支气管扩张症的诊断[12]。2013年发表的一项在我国7个省市城区40岁以上居民的调查研究结果显示,约1.2%(135/10 811)的居民曾被诊断为支气管扩张症[13]。临床发现,随着胸部高分辨率CT(HRCT)在COPD患者病情评估中的广泛应用,许多COPD患者被发现同时存在支气管扩张。支气管扩张症和COPD同时存在于同一患者的重叠综合征,即为支气管扩张症-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(bronchiectasis-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome,BCOS)[14]。国内外研究表示,COPD患者发生BCOS比例从25.6%到69%不等[14-18]。一项跨国纵向队列研究显示,COPD患者支气管扩张症的发病率为45%(共2164例受试者)[19]。这些结果提示,COPD合并支气管扩张症并不少见,且这一重叠综合征的临床特征不断被学者探索,各类型关于COPD合并支气管扩张症的最新研究正逐步揭开它神秘的面纱。

一、COPD合并支气管扩张症的最新机制研究

α-1抗胰蛋白酶是一种由肝细胞分泌的起保护作用的胰蛋白酶,它对多种细胞类型具有显著抗炎作用,对保护肺部蛋白酶和炎症的平衡起到关键作用。一项最新的研究(SPIROMICS)探讨支气管扩张对COPD的影响,并探讨α-1抗胰蛋白酶作为支气管扩张症的影响因素。研究通过对明确诊断为COPD的患者进行亚群和综合结果测量,筛选出HRCT测量为支气管扩张症的患者继续建立回归模型,并对835例参与者编码α-1抗胰蛋白酶SERPINA1 的基因进行了深入测序,以测试罕见的变体,重点是PiZ和PiS基因型(Glu366Lys和rs28929474)。结果显示,支气管扩张症患者有较大的肺气肿和更显著的功能性小气道疾病,与没有PiZ、PiS或其他罕见致病变异基因的患者相比,合并PiZZ和PiMZ基因型组患者发生支气管扩张更常见,这种关联可能归因于白种人个体[20]。这提示在有显著吸烟史的COPD合并支气管扩张症亚组中应常规筛查α-1抗胰蛋白酶缺乏症。

另有研究认为,脂联素是一种很有前景的COPD生物标志物,因为在COPD患者中观察到更高的高分子量(HMW)低聚物水平。通过研究两组以存在或不存在支气管扩张为特征的COPD患者的脂联素水平,并描述循环脂联素低聚物的模式后发现COPD患者的脂联素及其HMW低聚物水平高于健康对照组,而BCOS患者的脂联素水平高于COPD患者;研究还发现,BCOS患者的白细胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-8、γ-干扰素(IFN-γ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的表达水平显著高于健康对照组[21]。与无支气管扩张症的COPD患者相比,BCOS患者中检测到的脂联素水平升高可能是由他们更严重的气道炎症状态决定的。这一假设表明,脂联素可被视为识别晚期COPD合并支气管扩张症患者的生物标志物。

微生物组在免疫系统的构成和完整性中具有重要作用,如果某种细菌在健康免疫系统中发展成为优势菌种,肺部微生物组的改变将导致疾病发生,故不断有最新机制研究利用二代测序来探讨COPD合并支气管扩张症的患者气道微生物组的变化[22-23]。靶向扩增子测序发现,COPD和支气管扩张症的微生物组成主要以变形菌门、厚壁菌门和拟杆菌门为主。气道微生物组的改变与COPD和支气管扩张症的疾病严重程度和恶化有关。α多样性降低和以血友菌为主的微生物组与COPD患者较差的生存率相关;在支气管扩张症中,以假单胞菌为主的微生物组表现出较高的加重频率和更大的症状负担;而以曲霉菌为主的真菌组与COPD患者的病情急性加重有关。微生物组在COPD合并支气管扩张症中的作用仍未得到充分揭示,有研究在COPD患者队列中发现合并支气管扩张症的患者痰液样本中嗜血杆菌属占优势,但并不会影响病情恶化;并根据炎症、黏蛋白和微生物特征,将COPD、支气管扩张症和BCOS患者分为5种内源性内型,其中“感染与上皮反应型”和“变形菌型”可能对应COPD合并支气管扩张症[24]。因此,通过二代测序可以更加了解COPD和支气管扩张症患者间不同的微生物菌属分布,这些差别可能影响疾病的进展与预后。

二、COPD合并支气管扩张症的临床特征

近年来不断有研究发现,COPD合并支气管扩张症的诊断、临床特点及治疗比各自的单独诊治要复杂得多[25-27]。一项纳入了6例临床观察研究的Meta分析结果发现,COPD合并支气管扩张症患者更多见于有长期吸烟史的老年男性患者,且这类患者每日咳痰量更多、急性加重(acute exacerbation,AE)更频繁、炎性标志物水平更高、肺功能也更差、潜在致病菌慢性定植及铜绿假单胞菌的分离率也更高;其中肺功能主要表现为第一秒用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pred)降低更明显[28]。与单纯COPD患者相比,BCOS患者可呈现出发病年龄更早,亦可发病年龄更迟,这可能与研究纳入标准不同相关[29-30]。但也有研究发现,相较于单纯COPD或支气管扩张症,BCOS患者中有吸烟史的更少、吸烟指数及体质量指数(BMI)更低,而炎症指标更高[31];这提示COPD合并支气管扩张症时体质量减轻可能是由于全身炎症所致。除此之外,BCOS患者的住院天数更长,病情严重程度及临床症状等都比单纯COPD或支气管扩张症严重[32],导致诊疗方面更加复杂棘手。BCOS不仅会削弱患者肺部对外界的抵抗力,还会进行性损伤患者的肺功能[33]。近期有研究发现,BCOS组比COPD组患者的症状评分[例如COPD患者自我评估测试问卷(CAT)和改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷(mMRC)]更低[34],这种情况可能与参与完成评分的比例不同有关,而且患者因支气管扩张症感染更早发现了COPD,所以疾病发展还处于早期,症状评分更低,此结果还需更严谨的研究进行论证。大部分研究表明,COPD合并支气管扩张症患者在过去1年的重度AE次数更高,病情加重率显著增加[35-38]。

有研究发现,COPD合并支气管扩张症患者即使在稳定时期,炎症标志物C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原或血红细胞沉降率(ESR)仍有增加,这表明BCOS患者的全身炎症更为严重[35-36]。另一项研究显示,与COPD患者相比,BCOS患者的白细胞计数、中性粒细胞计数及降钙素原水平均更高;这同样提示了COPD合并支气管扩张症时更容易诱发炎症反应激活[39]。宿主免疫功能的缺陷及细菌的感染,使得气道细菌定植,最终导致了慢性炎症和肺组织损伤[40]。有研究发现,COPD患者存在体液免疫功能异常,老年人COPD急性加重期的IgA、IgG、IgM均明显高于健康老年人,表明其体液免疫功能亢进[41]。BCOS患者的IgA和IgG水平比COPD患者更高,提示BCOS患者的体液免疫功能尤其亢进,合并了支气管扩张症的呼吸系统疾病的细菌感染和定植风险更高[42-43]。有研究发现,潜在病原微生物感染参与BCOS的主要病理机制,其中发现频率最高的病原菌是铜绿假单胞菌[44]。而其他研究则表明,COPD合并支气管扩张症时痰培养的阳性率较单纯的COPD或支气管扩张症显著增高,铜绿假单胞菌可以引起气道和全身炎症反应并导致肺功能损伤,是BCOS的生物标志物[45]。因此,对于BCOS患者,应当特别关注铜绿假单胞菌定植情况[46]。最新研究显示,BCOS患者更易合并活动性肺结核及高血压,合并心律失常者更少,但在冠心病、肺心病等其他心血管疾病方面无明显差异[47]。既往研究发现,BCOS组出现肺动脉高压的情况多于COPD患者[48],但近期亦有研究显示,两组间肺动脉收缩压无明显差异;可能系该研究样本量较小,不能代表多中心、大数据实验结果;且该研究肺动脉高压的测量值结果大部分来自于心脏彩色超声,而不是通过右心导管检查来判断是否存在肺动脉高压,存在一定误差,故只能作为参考[49]。

三、COPD合并支气管扩张症的相关风险及预后

COPD急性加重会加速疾病进展过程,增加住院率及再住院率,严重影响患者生活质量,是COPD疾病管理的重要事件[50-51]。研究显示,约1/5的COPD患者出院后30 d再次入院[52]。目前关于COPD合并支气管扩张症患者的急性加重临床研究仍在不断探索中,最新研究显示,BCOS患者在随访期间出现重度急性加重的特点,如低BMI、急性加重时高炎症指标、用力肺活量比值(FVC)、高铜绿假单胞菌阳性率、易合并肺心病。其中,急性加重时高炎症指标及高铜绿假单胞菌阳性率是出现重度急性加重的风险因素[53-54]。对于涵盖这些特征的BCOS患者尤其应注意积极预防感染,尽量避免急性加重发生。

国内外研究显示,BCOS患者与不合并支气管扩张症的单纯COPD患者相比,全因死亡率明显增高(HR=1.77,P=0.043)[53-55]。此外,BCOS中死亡组平均年龄更高,这可能与患者器官功能减退相关。FEV1%pred是判断COPD患者肺功能损伤程度的最常用参数,是评估COPD严重程度的重要工具,是BCOS急性加重患者死亡的独立危险因素[56]。营养状况是影响疾病预后的重要因素,一些研究发现,作为评价营养状况的指标——BMI、白蛋白(ALB)和血红蛋白(HB)水平在死亡组更低,其中BMI是支气管扩张症急性加重和COPD死亡的独立危险因素[57]。学者们普遍认为COPD为慢性气道炎症性疾病,气道中参与的炎性细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等,其中淋巴细胞是人体主要的免疫细胞,启动后发挥了重要免疫效应。急性加重期的淋巴细胞计数低,免疫功能下降,使机体更容易受到病原菌入侵,同时反复的抗感染治疗,会抑制机体的免疫反应,而免疫低下-感染-免疫抑制的恶性循环使患者病情逐渐加重[58],进而影响患者的生存期。亦有研究发现,COPD合并支气管扩张症的死亡患者中尿素氮(BUN)更高,与死亡组患者病情危重相关。BUN是机体蛋白质的终末产物,也是反映肾功能不全的敏感指标,随着肾功能的不断恶化,BUN水平也会逐渐升高[59]。同时,BUN被认为可以有效预测危重症患者的不良预后,危重症患者剧烈的氧化应激反应导致蛋白分解代谢旺盛,继而导致BUN合成增多[60]。一项研究发现,铜绿假单胞菌感染会增加患者3年病死率,延长住院天数;死亡组患者的铜绿假单胞菌感染比例高,但差异无统计学意义;同时真菌及嗜麦芽窄食单胞菌感染比例更高,差异有统计学意义,这可能增加BCOS患者的死亡风险[61]。多项研究表明,烟雾、污染颗粒、感染因子及肺结核病史等都属于COPD、支气管扩张症的重要致病因素,可使气道壁及肺实质发生慢性炎症和结构损伤,均是BCOS患者急性加重、病情危重的原因[62-63]。

BCOS的病情严重程度、临床症状等都较单纯COPD或支气管扩张症严重,其治疗也不单单是二者的叠加[12]。COPD患者稳定期常用吸入药物进行治疗,吸入疗法是COPD治疗管理的关键组成部分,而不坚持药物治疗与COPD急性加重风险增加、COPD症状控制不佳、健康相关生活质量下降、医疗保健利用率、成本增加和死亡风险增加相关[64-72]。对COPD有效的治疗可能对支气管扩张症疗效不显著,反之亦然,如吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)广泛应用于COPD,但对于支气管扩张症患者却不常规推荐[73]。ICS虽然可减少支气管扩张症患者的痰液量,但会降低免疫力,增加感染风险,与患者局部、全身不良事件相关[74]。因此,目前中国指南不推荐支气管扩张症患者常规吸入或口服糖皮质激素,除非合并COPD、哮喘、变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)等其他疾病[75]。目前,国内外缺乏ICS应用于BCOS的相关研究,对于使用不同组合的吸入药物对BCOS患者预后影响的研究更是凤毛麟角。最新的一项研究针对使用ICS增加COPD患者肺炎的风险,但却常用于COPD-支气管扩张重叠患者情况下提出以下问题:BCOS患者发生ICS相关肺炎的风险是否进一步增加?研究通过使用电子医疗记录(2004—2019年)获得COPD患者队列和巢式病例对照组(年龄和性别匹配1∶4),对COPD合并支气管扩张症患者使用ICS诱发相关肺炎的住院风险进行了分析。此外,还通过采取患者近期血嗜酸性粒细胞计数(BEC)来预估与ICS相关肺炎住院风险的关系。结果显示,支气管扩张显著增加肺炎的风险(校正风险比为1.24;95%CI:1.15～1.33)。然而,支气管扩张是一个重要的改变因素,使用ICS不会进一步增加已经升高的支气管扩张相关肺炎的风险(COPD-支气管扩张:aOR:1.01;95%CI:0.8～1.28; 无支气管扩张:aOR:1.27;95%CI:1.20～1.34)。另外研究还发现,BEC改变了COPD-支气管扩张重叠时ICS相关肺炎的风险,低BEC与肺炎显著相关(BEC≤3×109/L:aOR:1.56; 95%CI:1.05～2.31;BEC >3×109/L:aOR:0.89; 95%CI:0.53～1.24)[76]。这提示使用ICS不会进一步增加COPD合并支气管扩张症患者的肺炎住院风险。

综上所述,COPD合并支气管扩张症并不少见,越来越多关于其发病机制、临床特征和相关风险及预后的研究不断更新迭代。在临床实践过程中,COPD合并支气管扩张症患者临床表现更多变,病情更复杂,急性加重风险更高;因此,需要投入更多的研究去评估和预防这一合并症的发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献戴中上:论文写作和文献检索;钟严俊:文献检索和筛查;陈燕:对文章的知识性内容作批评性审阅