铁代谢与慢性阻塞性肺疾病的相关因素研究进展

夏晓黎 魏才杰 张宁 马艳萍 王亚锋 马娇娇

铁是人体中一种与细胞增殖成长密切相关的微量元素，单个细胞和整个生物体需要维持足够的铁供应，以支持铁依赖的生化和生理过程，人体具有独特的维持细胞和全身铁稳态的机制[1]。铁是最常见的活性氧(ROS)产生的催化剂[2]，这些生物过程导致氧化应激毒性，进而参与如炎症、退行性疾病以及癌症等许多方面的疾病过程[3]。

慢性阻塞性肺疾病是一种可逆性较差的以呼吸功能减退为主要表现的疾病，患者肺部巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等炎症细胞聚集，并释放炎症介质。这些炎症反应破坏肺结构，导致肺气肿改变和气流受限[4]。现阶段大量研究发现慢性阻塞性肺疾病患者的铁代谢异常，似乎代表着一种特殊的生理改变，并促进慢性阻塞性肺疾病的发展[5]。

一、铁代谢

(一)细胞铁代谢

1 细胞铁的摄取 细胞铁的摄取有多种途径，转铁蛋白受体1(Tfr1)介导的转铁蛋白结合铁的摄取是红细胞、肠细胞等获得铁的主要途径[6]。二价转铁蛋白(holo-Tf)与细胞表面的Tfr1结合，细胞通过受体介导的内吞作用从holo-Tf获得铁，网状蛋白包裹的凹坑促进内吞作用，之后铁被质子泵酸化后从转铁蛋白中释放出来，通过诸如Steap3等铁还原酶还原成亚铁形式后通过二价金属转运体1(divalent metal Transporter，DMT1)输出到细胞质中，无铁转铁蛋白(Apo-Tf)转移到细胞膜上，释放到血浆中进行铁结合。细胞内的铁被转运至线粒体进行血红素和铁-硫簇的生物合成，而多余的铁被储存在铁蛋白中。许多实质细胞，如肝细胞，可以从非Tfr1途径中获得铁[7]。

胞浆铁蛋白是细胞内铁储存的主要部位，胞浆铁蛋白由24个H-和L-多肽亚基组成壳状结构，空腔可容纳多达4500个铁原子，分子伴侣结合蛋白1和2(pcbp1和 pcbp2)将胞内亚铁传递给铁蛋白，铁的储存需要氧化成三价铁。细胞可以通过唯一的铁输出器-铁蛋白将铁输出到血液中。十二指肠肠细胞和巨噬细胞中观察到铁蛋白的高表达，这两种细胞分别有助于饮食中铁的吸收和衰老红细胞中铁的再循环。铁蛋白也在包括肝细胞在内的大多数其他细胞中表达，并参与缺铁状态下储存铁的动员[8]。

2 细胞铁的调控 细胞水平的铁受IRE/IRP系统调控，通过铁调节蛋白(IRP1和IRP2)与其mRNA非翻译区内的铁反应元件(IRE)结合在转录后进行协调，IRP1和IRP2对铁浓度敏感且具有独立和联合作用[9]。在铁缺乏的情况下，IRP1成为IRE结合蛋白，IRP2积聚，IRP与3’非翻译区(3’UTR)的IRE结合稳定了mRNA，从而促进铁摄取相关蛋白的翻译，例如转铁蛋白受体1(TFR1)和二价金属转运蛋白1(DMT1)；它们还与5’非翻译区(5’UTR)的IRE结合，从而抑制铁蛋白重链(FTH1)、铁蛋白轻链(FTL)、铁转运蛋白1(FPN1)等的翻译。在铁充足的细胞中，IRP1无IRE结合活性，IRP2被降解，缺少IRP与IRE的结合有利于5’UTR中含有IRE的mRNA的翻译[10]。

(二)人体铁代谢

1 人体铁的摄取 据估计，正常人体内铁含量大约为每公斤体重0.06g[11]。饮食是机体获取铁的一个主要途径，但铁的生物利用率却是有限的，因为只有依靠肠道的特殊环境才能使Fe被人体吸收，尤其是十二指肠，肠道中存在的十二指肠色素b(duodenal cytochrome b，Dcytb)促进Fe3+转换为Fe2+[12]。Fe2+通过DMT1穿过肠上皮细胞顶膜。亚铁输出体-铁蛋白介导铁通过十二指肠肠上皮细胞基侧膜向血浆外流，同时，亚铁被膜结合的铁氧基酶再次氧化为三价铁，铜蓝蛋白有助于从肠细胞中释放出的铁氧化，然后，铁被转铁蛋白捕获并输送到骨髓和其他组织中[13]。铁的另一个来源是脾网状内皮巨噬细胞，红细胞凋亡后血红蛋白降解产生的血红素被血红素加氧酶(HMOX1)酶解为胆绿素，胆绿素释放铁和一氧化碳，从血红素中提取的铁要么储存在铁蛋白中，要么通过膜铁转运蛋白( ferroportin，FPN)进入血液循环[12]。

2 人体铁的调节 整个身体中铁大致被分配到三类，至少三分之二的铁以血红蛋白的形式存在于红细胞中，一部分储存在肝脏和脾脏的铁蛋白和含铁血黄素中，还有一部分与血清转铁蛋白结合游离在组织循环中 。人体铁稳态的调控作用依靠一种多肽激素铁调素(hepcidin)调节肠细胞和巨噬细胞的FPN的表达完成[14]，铁调素在机体铁稳态中发挥着核心作用，其表达受多种复杂途径调控[15]，也受铁水平的调节。当机体缺铁时，铁调素的表达发生负调节，促红细胞生成素(EPO)激活的红细胞分泌红细胞铁蛋白(ERFe)，这种激素可以隔离骨形态发生蛋白6(Bmp6)，从而削弱铁调素的产生，促进从饮食中摄取铁和从巨噬细胞储存库中释放铁[16]。当机体铁充足时，铁调素还可以阻断肠细胞中铁转蛋白的活性从而减少饮食中铁的吸收[17]。

二、铁代谢与慢性阻塞性肺疾病

铁与慢性阻塞性肺疾病之间存在千丝万缕的联系，一方面，铁参与的代谢过程与慢性阻塞性肺疾病的发生存在联系，另一方面，由于肺与外部直接相通的特点，外部环境存在的铁干扰局部肺组织的铁平衡，潜在推动着慢性阻塞性肺疾病的发病。而慢性阻塞性肺疾病产生的炎性因子也会间接导致网状内皮系统细胞内铁的获取和储存增加，从而出现功能性铁缺乏和炎性贫血。铁会与香烟烟雾络合并沉积在肺组织上[18]，这种铁并非功能性铁但破环了铁稳态，肺功能的下降被证实与铁稳态的破环有关[19]。全基因组关联研究表明，铁代谢异常可能是慢性阻塞性肺疾病的致病因素，IRP2是一个重要的慢性阻塞性肺疾病易感基因[20]，在慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中驱动肺部炎症和损伤[21]。在肺组织中，铁以游离和蛋白结合的形式存在，肺组织和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的蛋白质与铁结合并调节铁。也有充分的证据表明慢性阻塞性肺疾病患者缺铁，且与预后相关。

(一)铁过载与慢性阻塞性肺疾病

研究发现，慢性阻塞性肺疾病患者的肺组织、痰以及支气管肺泡灌洗液中的气道铁参数与健康人相比显著升高，动物实验证明，铁超载会降低小鼠肺泡巨噬细胞的杀菌活性并增加感染风险[22]，对巨噬细胞产生损害的铁超载主要来源于细胞[23]。由于铁对自然微生物和病原微生物的新陈代谢和生长也至关重要，所以一些学者认为慢性阻塞性肺疾病感染期间，机体部署了许多防御机制，目的是将游离铁从细菌中隔离出来，包括促进铁的摄取，增加细胞内的铁存储能力，以及分泌蛋白质螯合剩余的细胞外铁。这些适应机制可能导致肺微环境中铁的过量，这反过来又可能影响在那里定居和繁殖的微生物种群的多样性。值得注意的是，这种肺局部的铁超载可能与全身铁的水平并不冲突，这其中的病理生理学值得进一步研究[22]。

铁超载与慢性阻塞性肺疾病的相关性也体现在氧化应激方面，铁因为其容易改变价态的性质而成为ROS的主要催化剂。正常情况下，循环中的铁与转铁蛋白结合而处于氧化还原惰性状态，然而，当循环中出现非转铁蛋白结合铁时，可与过氧化物相互作用并导致氧化损伤[24]。氧化应激导致一种铁依赖的细胞死亡形式即铁死亡。我们熟知氧化应激为慢性阻塞性肺疾病发病的主要驱动机制，Gpx4基因敲除的体外模型阐明了铁死亡在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用[25]。

(二)铁缺乏与慢性阻塞性肺疾病

非贫血性缺铁(NAID)在慢性阻塞性肺疾病患者中普遍存在，尽管慢性阻塞性肺疾病患者缺氧严重，低氧促使血红蛋白代偿性升高，此时应该是增加铁的吸收和利用，但研究发现40%～50%的慢性阻塞性肺疾病患者发展成缺铁[26]。铁在细胞的氧化代谢中起着关键作用，铁缺乏会导致慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌和呼吸肌氧化能力降低甚至出现功能障碍[27]，这可能成为铁缺乏与慢性阻塞性肺疾病患者的运动能力下降的潜在联系，且大量研究证实静脉补铁有助于改善运动耐量[28-29]。一项横断面研究表明，伴随NAID的患者气流限制和整体生活质量方面并未表现出显著差异，但慢阻肺分级更严重，且一年内恶化的次数更多，因此不容忽视[30]。NAID还会降低阻塞性肺疾病患者对肺康复的反应[31]。

相反，慢性阻塞性肺疾病也会影响铁的代谢，因为慢性阻塞性肺疾病与气道及全身炎症相关，而炎性细胞因子干扰参与铁代谢相关分子的功能，另一方面，炎性细胞因子也会影响铁调素的产生[32]，机体在缺氧和贫血的情况下，铁调素的产量通常减少，但炎性因子诱导肝细胞合成和分泌铁调素，使机体减少对细胞外铁的获取，这无疑损害了正常的纠正机制[33]。

三、小结与展望

综上所述，铁代谢与慢性阻塞性肺疾病之间不管是从局部还是全身都有着极其紧密的联系，并且铁缺乏或者铁超载对于慢性阻塞性肺疾病的发展都具有独特的病理生理学机制。虽然目前对于这个复杂的机制并未形成系统的认识，且没有足够的临床数据表明铁代谢和慢性阻塞性肺疾病之间直接相关性，但现有的证据足以支撑研究者们进一步研究铁代谢与慢性阻塞性肺疾病之间的联系。在临床治疗及新药研发方向另辟蹊径很可能会给慢性阻塞性肺疾病的未来带来革命性的变化。