晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

徐明翠 王剑 阳韬

靶向治疗是指使用靶向药物进行治疗，这些药物可以与致癌基因位点特异性结合，诱导癌细胞特异性死亡。靶向药物比化学治疗有更高的疗效且副作用小，实现了肺癌的精准治疗[1]，具有较大的临床应用价值。从广义上讲，靶向药物可分为两类[2]：一种是靶向抗肿瘤血管生成，包括抗血管内皮生长因子和内皮抑素的单克隆抗体，通过抑制肿瘤新生血管生成和生长，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。另一类是作用于肿瘤细胞信号转导通路上的小分子物质，通过抑制信号转导通路上的关键分子来抑制肿瘤细胞的增殖。本文综述了作用于肿瘤细胞的靶向药物，患者在进行靶向治疗前必须进行基因检测，以确定他们的突变基因类型。表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)是最常见的突变靶点。

一、EGFR

(一)第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)

表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶ErbB家族的一员[3]。活化的EGFR可通过信号转导激活PI3K-AKT-mTOR、STAT、MAPK等通路，最终导致细胞增殖和肿瘤发生[4]。PIONEER研究[5]指出： NSCLC患者EGFR突变率约51.4%，最常见的EGFR突变为19外显子的缺失和21外显子L858R的突变，T790M的突变多与耐药突变有关。

吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼是第一代EGFR- TKI，它们与受体的结合都是可逆的。在一线治疗中，第一代EGFR-TKI在无进展生存期(progression-free survival, PFS)和客观缓解率(objective response rate, ORR)方面均优于标准化疗，因此，第一代EGFR-TKI越来越多地被批准用于一线治疗。一些研究人员对第一代靶向药物进行了比较研究-CTONG 0901研究和ICOGEN研究[6]，以确定最佳的治疗策略，结果显示，3个第一代EGFR-TKIs在延长PFS方面无显著差异，不良反应方面相似。

因靶向药价格高昂，国产仿制药—吉非替尼(伊瑞可)应运而生。2019年吉林市中心医院、复旦大学附属肿瘤医院分别开展了国产与进口吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效的对比研究，结果显示利用国产仿制药吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌EGFR突变阳性患者，可以取得与原研药较为类似的近期与远期治疗效果，而且治疗费用降低，值得在临床工作中推广使用。

(二)第二代EGFR-TKI

第一代EGFR-TKIs使患者受益，但存在耐药性。第二代EGFR-TKIs能够与多个靶点结合，且结合具有不可逆性，但副作用更大。LUX- Lung3、LUX- Lung6研究证实阿法替尼优于化疗，LUX- Lung7研究显示阿法替尼和吉非替尼在PFS方面结果相似[7]。从CTONG 0901、ICOGEN和LUX- Lung7的PFS、总生存期(overall survival,OS)和安全性比较分析中可以看出，第一代和第二代EGFR-TKI的有效性和安全性无明显差别。但在临床使用中，阿法替尼与一代药物相比，皮疹和腹泻发生率较高，且不良反应呈剂量依赖性，部分患者需调整剂量。在ARCHER-1050研究中，另一种第二代EGFR-TKI达克替尼与吉非替尼用于一线治疗比较，结果表明，达可替尼和吉非替尼的PFS分别为14.7个月和9.2个月。尽管达克替尼在PFS中处于领先地位，但仍有66.5%的患者由于毒性原因需要调整剂量[8]。

(三)第三代EGFR-TKI

随着第一代和第二代EGFR-TKIs的使用，患者出现耐药，主要是由于T790M的突变。因此，研究人员将重点放在二线治疗上，出现了第三代EGFR-TKI奥希替尼。奥希替尼是不可逆酪氨酸激酶抑制剂，对T790M的突变有抑制作用。AURA系列研究[9]用来评价奥希替尼的疗效和安全性，结果显示奥希替尼用于治疗T790M突变患者，效果优于化疗PFS(10.1个月vs4.4个月；风险比(HR)=0.31;P<0.001)，重要的是，奥希替尼颅内ORR为70%，具有预防肿瘤转移的效果。基于这项研究，奥希替尼被批准用于EGFR T790M突变的二线治疗。后续研究显示，在一线治疗研究-FLAURA研究中，将奥希替尼一线治疗与标准第一代EGFR-TKIs组进行比较，奥希替尼显著改善PFS(18.9个月vs10.2个月；HR=0.46;P<0.001)，耐受性良好[10]。FLAURA研究的结果充分说明了奥希替尼在一线治疗中的地位，一线治疗中PFS和OS均优于第一代和第二代EGFR-TKIs，因此基于这项研究，奥希替尼被FDA批准用于一线治疗，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南首次推荐奥希替尼用于EGFR突变患者的一线治疗。韩国的一项KCSG-LU15-09研究分析了37例使用奥希替尼治疗EGFR稀有突变患者，这些患者的总ORR和中位无进展生存期(median progression-free survival, mPFS)分别为50%和8.2个月[11]。这说明即使在EGFR稀有突变的患者中，奥希替尼也具有较高疗效。

国产的三代靶向药阿美替尼于2020年批准上市，用于第一代EGFR-TKIs治疗后疾病进展且T790M阳性NSCLC患者的治疗，临床研究表明其有效性较高(mPFS为12.3个月)，且间质性肺炎发生率低，与药物有关的皮疹、腹泻和QT间期延长的发生率和严重程度均低，临床优势明显[12]。阿美替尼的临床研究纳入患者全部为亚洲人群，相比奥希替尼，其数据可更好指导中国患者的临床用药。

另一个国产三代靶向药-伏美替尼，在脑转移、原发性T790M突变(中位PFS为9.6个月)、L858R突变人群疗效优异，并且研究显示160mg/d伏美替尼对脑转移控制效果更佳(颅内ORR 84.6%)[13]。在不良反应方面，伏美替尼安全性良好，皮疹、腹泻发生率低。综上，阿美替尼、伏美替尼是肺癌EGFR突变人群治疗新选择，并且都被纳入指南，可结合患者实际情况选用。

(四)第四代EGFR-TKI

奥希替尼在用药9～13个月后也会产生耐药性，迄今报道的对第三代EGFR-TKI耐药机制包括EGFR C797S突变、EGFR L718Q突变、以及Her-2、MET和ERBB的扩增，其中最常见的是C797S的突变。Jia等[14]通过高通量筛选策略发现了一种新型的EGFR变构抑制剂EAI001，对EAI001进行结构优化，发现了化合物EAI045。体外研究显示，EAI045能够抑制L858R/T790M和L858R突变细胞的增殖；同时EAI045与西妥昔单抗联合使用中发现，联合治疗可抑制L858R/T790M突变的Ba/F3细胞的增殖，及使L858R/T790M突变的小鼠肿瘤显著消退；但是这些治疗方式并没有在人体中进行实验。

(2019年7月)最近一篇文献[15]报道了一种新型的变构抑制剂JBJ-04-125-02，为EAI045的结构类似物，在抗EGFR突变(包括C797S)肺癌的体内和体外实验模型中，JBJ-04-125-02单药均显示出良好的抗肿瘤效果。研究人员在体外研究发现，奥希替尼和JBJ-04-125-02联合可更显著的诱导细胞凋亡，有效地抑制肿瘤细胞生长；但是，仍需要后续更多的研究去证实，进而转化到临床研究。

总结以上内容：1、第一代EGFR-TKIS与受体结合可逆，且在延长PFS方面无显著差异，不良反应方面相似，因此在药物选择方面空间较大。2、第二代EGFR-TKIs能够与多个靶点结合，且结合具有不可逆性，但副作用较大。达克替尼的PFS明显长于吉非替尼，但是因为毒性原因66.5%的患者需要调整剂量。3、第三代EGFR-TKIs奥希替尼可用于第一、二代EGFR-TKIS耐药后检测到T790M突变的患者的二线治疗，同时FLAURA研究充分说明了奥希替尼在一线治疗中的地位，并被指南推荐；而阿美替尼并没有获得一线治疗的推荐，它用于第一代EGFR-TKIs治疗后疾病进展且T790M阳性NSCLC患者的治疗，但是阿美替尼的临床研究纳入患者全部为亚洲人群，相比奥希替尼，其数据可更好指导中国患者的临床用药；伏美替尼在脑转移、原发性T790M突变、L858R突变人群疗效优异，故是肺癌EGFR突变人群治疗新选择。4、第四代EGFR-TKIs EAI045和JBJ-04-125-02在抗EGFR突变肺癌的体内和体外实验模型中，均显示出良好的抗肿瘤效果，但仍需要更多的研究去证实。

二、ALK

ALK是一种间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)。Soda等首次在肺癌中发现了EML4-ALK基因融合，后来EML4-ALK被证实是NSCLC的发病机制之一。ALK融合约占NSCLC的5%，EML4-ALK融合是最常见的类型。融合后，ALK的酪氨酸持续表达激活了下游信号通路，促进肿瘤的增殖和转移。近年来，ALK抑制剂发展迅速。

(一)第一代ALK抑制剂

2011年，克唑替尼成为第一个ALK抑制剂，可作用于ALK、ROS1等多个靶点，有效抑制ALK磷酸化，从而抑制肿瘤的增殖。在ALK阳性的NSCLC患者中，PROFILE系列研究[16]比较了克唑替尼与化疗的差别,在ALK阳性的NSCLC患者中，结果显示克唑替尼组PFS更长、ORR更高。因此确定了克唑替尼在NSCLC ALK阳性患者中的一线治疗地位。虽然克唑替尼初期治疗反应良好，但部分患者也出现耐药，且克唑替尼进入脑部的能力较差，导致难以预防脑转移的发生。

(二)第二代ALK抑制剂

色瑞替尼对克唑替尼耐药的NSCLC患者有一定抑制作用。ASCEND系列研究[17]是评价色瑞替尼安全性和有效性的一系列研究。结果表明：NSCLC患者无论是一线还是二线治疗，都可以受益于色瑞替尼，并且脑转移患者也可从色瑞替尼获益， PFS和ORR都显著优于化疗；在安全性方面说明了450mg 的色瑞替尼能够较大程度降低毒副反应，患者依从性更好。

阿来替尼也适用于克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC。在日本的J-ALEX研究中[18]，阿来替尼与克唑替尼进行了直接比较，本研究最新数据显示，阿来替尼组PFS达34.1个月，克唑替尼组为10.2个月，3级或以上的不良事件是37%和61%，说明阿来替尼有效性和安全性均优于克唑替尼。在全球ALEX研究中[19]，阿来替尼一线治疗的PFS达到34.8个月，创下新纪录；无脑转移患者PFS为38.6个月，而克唑替尼组为10.9个月。此外，阿来替尼显著降低了中枢神经系统进展的风险，说明阿来替尼血脑屏障通透性高，可有效预防脑转移，为一线治疗带来了巨大的临床获益。

布加替尼是一种ALK抑制剂，可分别抑制ALK L119M突变和EGFR T790M突变。ALTA-1L研究[20]比较了布加替尼与克唑替尼，结果显示布加替尼组PFS明显优于克唑替尼组；在脑转移方面，布加替尼组的PFS和ORR也明显优于克唑替尼。 UVEA-Brig研究[21]是一项对50名ALK阳性NSCLC患者进行的回顾性研究，这些患者接受多种ALK抑制剂治疗后出现耐药，在接受布加替尼治疗后PFS仍达到6个月，总ORR为34.9%，因此当多种靶向药物出现耐药性时，患者仍可从布加替尼治疗中获益，使得布加替尼在后线治疗中具有独特的优势。

(三)第三代ALK抑制剂

第三代ALK抑制剂劳拉替尼可以同时抑制ALK和ROS1通路。Zou等[22]研究表明，劳拉替尼能够克服第一代和第二代ALK抑制剂的多重耐药，且劳拉替尼透过血脑屏障效果好。 B7461001研究[23]表明，ALK阳性NSCLC患者，无论是一线、二线还是三线、四线接受劳拉替尼治疗，都可从治疗中受益，与前几代ALK抑制剂相比，劳拉替尼效果更优，渗透性更强。

恩沙替尼是全新一代国产高选择性ALK抑制剂，eXalt3研究[24]表明，其mPFS为31.3个月，ORR达75%，并且恩沙替尼可以延迟脑转移发生。在不良反应方面，3级以上肝毒性发生率明显低于克唑替尼，主要不良反应为一过性药疹，患者耐受性良好，为ALK阳性的患者带来福音。

总结以上内容：1、第一代ALK抑制剂克唑替尼与化疗相比PFS更长、ORR更高，但克唑替尼血脑通透性较差，导致难以预防脑转移的发生。2、阿来替尼与克唑替尼进行了直接比较，阿来替尼组PFS达34.1个月，阿来替尼血脑屏障通透性高，可有效预防脑转移，且不良反应较低，使阿来替尼成为目前晚期ALK阳性患者治疗的一线选择。如阿来替尼耐药后，可二线选择色瑞替尼、布加替尼、恩沙替尼和劳拉替尼进行治疗，都可使患者从治疗中获益，其中第三代ALK抑制剂劳拉替尼效果更优，渗透血脑屏障能力更强。

三、ROS1

PROFILE 1001[25]研究显示克唑替尼用于ROS1融合患者ORR为72%，无进展生存期为19.2个月。一项Ⅱ期临床研究显示，色瑞替尼用于30例ROS1阳性患者中，结果显示一线治疗ORR为67%，mPFS为19.3个月，疾病控制率(disease control rate,DCR)为87%[26]；然而，色瑞替尼的耐受性较差，不良反应多于克唑替尼，因此色瑞替尼未获FDA批准，但被NCCN指南推荐。与前两种药物相比，劳拉替尼有很强的穿透血脑屏障的能力；在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，69例ROS1阳性NSCLC患者使用劳拉替尼治疗，一线接受劳拉替尼治疗的患者ORR为62%，克唑替尼治疗后耐药二线使用劳拉替尼患者的ORR为35%，接受过多种ROS1抑制剂治疗患者后线使用劳拉替尼的ORR为13%。

四、NTRK

NTRK基因融合已被证实与多种实体瘤的发生发展密切相关，其在NSCLC中的发生率约为0.2%，且通常不与其他常见致癌驱动基因重叠。原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)抑制剂在NTRK基因融合阳性的实体瘤中表现出了良好的疗效和安全性，难治性NSCLC患者可从中明显获益。拉罗替尼是一种针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，对不同种类肿瘤均有抑制肿瘤生长的作用，研究报道了[27]拉罗替尼治疗55例NTRK融合阳性的患者，结果显示总体应答率可达75%。另外，恩曲替尼在治疗NTRK基因融合阳性的晚期NSCLC也取得了较好的疗效，AACR报道了恩曲替尼治疗10例NTRK融合的晚期非小细胞肺癌患者的数据，总体缓解率为70%,PFS可达12个月，OS可达20个月[28]。虽然TRK抑制剂取得了良好的治疗效果，但是耐药成为不可避免的问题，2019 AACR报道了新一代TRK抑制剂L0X0-195治疗拉罗替尼、恩曲替尼耐药后实体瘤患者的疗效，总体缓解率为34%(10/29)，提示LOXO-195可对抗一代TRK抑制剂耐药。

五、BRAF

BRAF基因，位于KRAS下游。在MAPK通路中编码丝氨酸蛋白激酶，调控MAPK/ERK信号通路。BRAF突变约占2%～4%，V600E突变最为常见。目前，NCCN指南推荐达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗，维莫非尼或者达拉非尼用于不耐受联合治疗的患者。

维莫非尼首次作为靶向药是用于恶性黑色素瘤患者，在BRIM-3研究中，维莫非尼对BRAF V600E黑色素瘤患者的有效率高达48%。BRAF靶向治疗的效果也适用于NSCLC[29]，在VE-BASKET研究中，20例BRAF突变患者接受维莫非尼治疗，总ORR为42%，PFS为7.3个月，12月OS为66%；该研究随后扩展到62例BRAF突变患者，其中8例是新诊断的，结果显示，患者总PFS为6.5个月，OS为15.4个月，8例新诊断患者的PFS为12.9个月，OS结果未出，提示维莫非尼在一线治疗中具有更大优势[30]。

达拉非尼是治疗BRAF突变的另一种靶向药物。在BRF113928研究中，研究者比较了针对BRAF V600E突变的单药治疗疗效和达拉菲尼联合曲美替尼治疗的疗效，结果显示单药治疗的ORR和PFS分别为27%和5.5个月，达拉非尼联合曲美替尼的ORR和PFS分别为63%和10.2个月。达拉非尼和曲美替尼联合用药比单药治疗更有效。基于这项研究，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF突变的NSCLC患者[31]。

六、MET

在非小细胞肺癌中，间质表皮转化因子(mesenchymal epithelial transition factor, MET)基因最常见的突变是14外显子跳读和MET基因扩增。Engelman等[32]发现MET的扩增可以驱使HER3活化PI3K，导致吉非替尼耐药，因此这一途径可能是导致EGFR耐药的因素之一。Bean等[33]研究表明MET扩增是除了EGFR T790M以外独立存在的突变型。

一些研究人员考虑连用EGFR靶向药物和MET抑制剂来突破耐药性。在一项Ib期TATTON研究中，奥希替尼联合沃利替尼用于使用三代靶向药物治疗后因MET扩增耐药的EFGR突变患者。结果表明，ORR为28%，PFS为9.7个月，奥希替尼联合沃利替尼具有初步的抗肿瘤疗效[34]。

采用配对样本T检验分析不同组别下肢左右侧IEMG的差异；采用重复测量方差分析计算不同组别双下肢骨骼肌的左右侧效应、组别效应和交互作用；采用积差相关系数分析不同组别下肢左右侧骨骼肌IEMG的相关性。分析软件采用SPSS20，显著性水平取0.05，非常显著性水平取0.01。

MET 14外显子的跳读导致其活化，NCCN指南推荐使用克唑替尼。PROFILE 1001[25]研究显示21例MET14跳读的非小细胞肺癌使用克唑替尼后，18例患者评估的ORR为44%，克唑替尼在MET14外显子跳读的NSCLC患者中有一定的缓解率，不良反应也是可接受的。

MET抑制剂同样会面临耐药问题，为了突破耐药性，新一代的MET抑制剂应运而生[35]。特泊替尼是一种高选择性MET抑制剂，可抑制MET14外显子跳读和MET扩增。Paik等[36]的研究表明使用特泊替尼治疗MET突变的NSCLC患者可得到明显缓解。随着研究的开展，另一种新型MET抑制剂卡马替尼问世，GEOMETRY MONO-1 研究[37]结果表明，卡马替尼治疗MET突变NSCLC有效，特别在一线治疗中效果更显著，基于此，FDA批准了卡马替尼用于MET突变的治疗。这两种药物也是MET突变NSCLC患者的新选择。

七、RET

2011年Ju等首次在NSCLC中发现RET融合突变。RET基因还编码受体酪氨酸激酶，其融合后可自我磷酸化，增强信号转导功能，从而促进肿瘤发生发展。KIF5B-RET融合见于1%～2%的NSCLC患者[38]，在NCCN指南中推荐凡德他尼和卡博替尼治疗。但是使用凡德他尼和卡博替尼用于RET融合患者的研究均表明它们未显著延长无进展生存期，且不良反应明显[39-40]。

但2019年新药-BLU-667的出现是一个大转折，BLU-667是一种新型RET抑制剂。在ARROW研究的I期试验中，19例RET突变NSCLC患者使用BLU-667，ORR达到50%，且副作用少，3～4级不良反应仅占16%[41]。另一种药物是LOXO-292，它是一种高度选择性的RET抑制剂，在LIBRETTO-001研究中，使用LOXO-292的患者，独立评审委员会评估的ORR值是64%，在所有的患者中，PFS是18.4个月，研究人员评估的ORR是70%。因此LOXO-292和BLU-667 的出现使RET的靶向治疗有了新的进展[42]。

八、Her-2

人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)突变在NSCLC中发生率约2%～4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见，Her-2 20外显子的插入突变为主要突变类型。Her-2突变患者治疗效果欠佳，2018年NCCN指南取消推荐曲妥珠单抗和阿法替尼单药治疗Her-2突变的NSCLC患者。目前仅推荐抗体偶联药物治疗Her-2突变NSCLC患者，包括T-DM1和DS-8201。T-DM1由靶向Her-2分子的曲妥珠单抗偶联美坦辛衍生物DM1构成， 基于一项Ⅱ期临床试验结果，T-DM1治疗Her-2 突变肺癌的总体有效率为44%,mPFS为5个月，显示出良好的疗效。DS-8201是曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶Ⅰ-抑制剂Dxd的新型抗体偶联药物， 2020年的一项研究结果表明，42例Her-2突变的晚期NSCLC患者，使用DS-8201治疗的ORR为61.9%,DCR为90.5%,mPFS达14.0个月[43]。另外，2019年ASCO报道了吡咯替尼治疗Her-2突变NSCLC患者，0RR为31.7%,mPFS为6.8个月，且不良反应可控，初步验证了吡咯替尼作为单药治疗Her-2 突变NSCLC患者的疗效与安全性[44]。

九、KRAS

鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)是RAS蛋白家族之一，可激活MAPK及其他信号通路促进细胞增殖[45]，这些通路的激活与GTP密切相关，KRAS蛋白与GTP结合并被激活，当GTP水解，GDP结合后KRAS会失活，从而促进肿瘤的生长。KRAS G12C是最常见的突变类型。由于针对KRAS靶向药物与GTP之间的高亲和力，KRAS靶向药物的研究一直不成功。

CodeBreaK100研究的最新数据在2020年的ESMO上公布：59例NSCLC患者使用AMG510的ORR和DCR分别为32.2%、88.1%，总PFS为6.3个月[46]。AMG510对肺癌和其他KRAS突变的癌种具有高效的抗癌作用，FDA还批准AMG510治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者。另一种新药MRTX849也受到了广泛关注。在MRTX849的Ⅰ/Ⅱ期研究中，51例NSCLC患者的DCR达到96%，提示49例患者可以得到有效治疗[47]，MRTX849在初步研究中也显示出良好的疗效。AMG 510和MRTX849对KRAS G12C突变的治疗很有前景，需要后续更多的研究去证实。

十、讨论与总结

随着研究的逐年深入，分子生物技术将人类带入精准治疗的新时代。靶向药物具有有效性高、安全性好、使用方便等优点，为NSCLC患者提供了更好的选择。随着越来越多的信号通路和驱动因子被发现，药物也越来越多样化。一代又一代的药物出现，每一个新药都有其自身的特点。在临床上可以看到同为三代靶向药物，在同一个患者身上使用却显示出了惊人的疗效差异。这可能因为个体差异性、药物疗效的差异性或者药物作用机制的差异性，针对每个患者，如何选择更适合其使用的靶向药物，实现肺癌的精准治疗是未来研究者们努力的方向。

目前针对EGFR突变的靶向治疗有两种推荐，第一：使用一代或二代靶向药物耐药后检测到T790M突变，二线选用奥希替尼治疗；第二，一线选用奥希替尼治疗。这两种治疗方式得到的PFS第一种略长于第二种[9-10，48-49]，那么临床医生该如何选择，有没有分子标记可以提示针对某患者选择哪种治疗方式更优，亦是未来探索的方向。

抗血管生成靶向药物和分子靶向药物在临床上曾被推荐为较优治疗方案(即A+T)，但2021年发表在ESMO上的研究BEVERLY研究显示：厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药，首要终点PFS获益，但OS并无统计学差异。另一项研究WJOG9717L显示：奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药，研究结果表明PFS无显著差异。但是我们不能就此一票否决A+T联合治疗方案。对于初诊脑转移的患者，一项回顾性研究纳入208例EGFR基因敏感突变伴脑转移的NSCLC患者[50]，EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗(n=59)和EGFR-TKIs单药(n=149)相比：颅内ORR(66.1%vs41.6%，P=0.01)、全身ORR(74.6%vs57.1%，P=0.019)、全身中位PFS(14.4个月vs9.0个月，P<0.001)以及OS(29.6个月vs21.7个月，P<0.001)，由此可见对于脑转移的患者，仍然推荐A+T联合治疗，且BEVERLY研究和WJOG9717L研究针对的是欧洲人群，是否适用于中国人群有待进一步研究。

ALK突变因其治疗效果较好，突变发生率较低，很多人习惯称之为“钻石突变”。第二代ALK抑制剂阿来替尼成为目前治疗的一线选择，阿来替尼耐药后如检测到耐药突变，可按顺序选择第三代ALK抑制剂劳拉替尼治疗，靶向治疗不可避免会产生耐药问题，2020-2021年AACR年会上报道的第四代ALK抑制剂TPX-0131、NUV-655目前正在研究中，期待第四代ALK抑制剂的出现。因ROS1在结构上与ALK高度相似，所以一些ALK抑制剂也可以用于治疗ROS1突变，在此不做过多讨论。

针对BRAF突变，目前达拉非尼联合曲美替尼是治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的一线治疗方案，针对靶向治疗后耐药问题，相关研究报道了在BRAF V600E突变的NSCLC患者靶向治疗后耐药，检测到KRAS G12V、KRAS G12D或NRAS Q61K突变的出现[51-52]，且BRAF V600E的突变并未消失，提示RAS抑制剂与BRAF抑制剂联合可能减少耐药性的发生，但是仍需要更多的研究去证实。

MET突变最常见的是14外显子跳读和MET基因扩增，同时MET扩增也是NSCLC患者EGFR突变靶向治疗耐药机制之一。针对MET突变目前可选择克唑替尼、特泊替尼、卡马替尼。c-MET是MET基因编码的蛋白，肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)是目前发现的唯一的c-MET配体，HGF与c-MET结合后可激活众多下游信号通路，如PI3K-AKT、Ras-MAPK、Wnt/β-catenin等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、侵袭血管等效应，基于此原理，针对HGF和c-MET的抗体目前正在研究中，其通过阻断HGF与c-MET的结合，进而阻断下游信号通路的传导，这类药物包括AMG-102和AV-299等[53]，但是目前此类药物正在研究中，尚没有成功的抗体上市。

Her-2突变目前在NSCLC中可使用T-DM1、DS-8201及吡咯替尼，但Her-2突变患者总体治疗效果不佳。一项波奇替尼治疗Her-2 20外显子突变的NSCLC研究：90例接受过两线治疗后的患者给予波奇替尼治疗，随访9个月ORR和DCR分别为27.8%和70%，mPFS为5.5个月，提示波奇替尼对于Her-2 20外显子突变的NSCLC有抗肿瘤作用[54]。

KRAS突变在NSCLC中较常见，突变率约5%～15%[55]，合并KRAS突变患者一般预后不佳。近年来KRAS G12C抑制剂AMG510、MRTX849的早期临床研究取得了较好的疗效，期待更多的研究去证实。免疫治疗目前广泛应用于肺癌的治疗中，KRAS突变型NSCLC相较于野生型表达更高水平PD-L1[56]，Dong等[57]通过前瞻性临床试验证实KRAS突变患者使用PD-1抑制剂可得到显著的临床获益。另外，研究证实KRAS突变患者如合并TP53突变，使用免疫检查点抑制剂治疗效果显著，表明KRAS联合TP53共突变有可能是免疫检查点抑制剂的预测因子[58]。而STK11和/或KEAP1共突变有可能会影响KRAS突变患者免疫治疗的临床获益[59]。

靶向治疗药物选择的依据是基因检测，但是当靶向治疗耐药后该如何选择治疗方案呢？在临床上遇到此类问题时，在可能的情况下首选再次活检明确病理类型，如为NSCLC，可再次行基因检测明确基因突变状态。当标本不可及或者患者不愿意再次活检，可检测循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)[60]，以指导临床治疗。如果没有检测到有意义的突变，也可以选择化疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗、免疫联合抗血管生成治疗等等。

早期肺癌以手术治疗为主，近来术后靶向辅助治疗成为研究热点。EVIDENCE研究[61]纳入Ⅱ～ⅢA期R0切除的EGFR阳性NSCLC患者，术后埃克替尼辅助靶向治疗中位无病生存期(Disease-free survival，DFS)为46.9个月，明显高于标准化疗的22.1个月。奥希替尼在术后IB-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者辅助治疗的疗效和安全性研究[62],研究结果显示术后辅助靶向治疗在延迟复发、控制脑转移方面效果显著。另外肺癌术前的新辅助靶向治疗的研究也正在如火如荼开展，将会为肺癌的治疗带来更多选择。

肺癌的治疗日新月异，患者的生存时间也越来越长，如何选择最佳的治疗方案使肺癌慢病化成为我们共同努力的目标。