阻塞性睡眠呼吸暂停与消化系统疾病相关性的研究进展

蒋绒 白巧会 艾丽 李永霞

阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea，OSA)是最常见的呼吸相关的睡眠障碍性疾病，它是由上气道完全性(呼吸暂停)和不完全性(低通气)阻塞导致的缺氧再复氧循环，典型特征是慢性间歇性低氧(Intermittent hypoxia, IH)，可使心脑血管疾病、代谢性疾病和交通事故发生的风险增加[1]。OSA的发病率逐年升高，影响全球近10亿人，以中国的的发病率最高[2]。现有研究表明OSA所致的IH、氧化应激、全身炎症反应和肠道菌群紊乱等可使消化系统疾病发生的风险增加，并且对OSA合并消化系统某些疾病的患者采取持续气道正压通气 (Continuous positive airway pressure, CPAP)治疗，可能使患者相关的消化道症状减轻，因此有必要了解OSA对消化系统的影响，本文就OSA和非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease, GERD)、Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)和结直肠癌(Colorectal cancer)的研究进展做一综述。

一、阻塞性睡眠呼吸暂停和非酒精性脂肪肝病

NAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素，病理学以肝细胞内脂肪堆积为主要表现的疾病，在全世界范围内NAFLD的发病率约25%，且正在逐年上升[3]。NAFLD最初表现为相对良性的脂肪肝，但随着时间的推移，肝脏的炎症反应和纤维化逐渐加重，可引起更严重的非酒精性脂肪性肝炎，最终部分NAFLD患者可进展为肝硬化或肝细胞癌等终末期肝病[4]，带来巨大的医疗负担。近些年，越来越多的研究表明OSA是NAFLD发生、发展的独立危险因素[5]。OSA和肝脏的气球样变性、脂肪变性、炎症反应和纤维化的发生密切相关[6]。在一项纳入1285名疑似OSA患者的横断面研究中，肝脏脂肪变性的风险随着OSA的严重程度和低氧程度的增加而增加，且OSA发生肝脏纤维化的风险比非OSA患者高约2.5倍[7]。这说明OSA和NAFLD密切相关。但OSA和NAFLD之间的发病机制尚不清楚。目前认为OSA和NAFLD的关联与OSA 引起的IH密切相关。首先，IH可引起交感神经系统的过度激活和胰腺β细胞凋亡，使机体产生胰岛素抵抗，进而影响NAFLD的发生[8]。其次，IH可使参与脂肪生成基因(如SREBP1c和FASN)表达的缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor, HIF)活化，导致肝细胞中的甘油三酯过剩及游离脂肪酸增多，使肝脏处于脂肪毒性状态[9]。再次，IH介导了赖氨酰氧化酶、血管生成因子、Kupffer细胞和肝星状细胞等的表达，促进了肝脏纤维化的发生，使NAFLD向非酒精性脂肪肝炎方向转化[10]。最后，IH引起的氧化应激、脂质过氧化、炎症反应、线粒体功能障碍、肠道菌群失调等在NAFLD的发生、发展中也起了重要作用[11]。对疑似OSA合并NAFLD的患者，应积极给与多导睡眠监测以明确诊断。

OSA首选的治疗方式是CPAP，可以增加气道内压力，预防与气道塌陷相关的缺氧事件，改善生活质量并降低心血管死亡率[12]。但CPAP治疗OSA患者中的NAFLD尚存在争议[13-14]。一项纳入了351名经3个月CPAP治疗的OSA患者的研究表明，CPAP治疗后的丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶较治疗前明显下降[13]。但在一项纳入了120名OSA患者且经过6个月CPAP治疗的研究结果表明，单独使用CPAP并不能改善肝脂肪变性和纤维化的程度[14]。目前关于CPAP对OSA患者中NAFLD的作用的研究多基于回顾性的病例对照研究，因此仍需更多的前瞻性的随机对照试验来确定CPAP是否可以预防或改善NAFLD的进展。

二、阻塞性睡眠呼吸暂停和胃食管反流病

GERD是一种常见的慢性疾病，当胃内容物反流到食道可引起反流、烧心等典型症状，反流到口腔、咽部和喉部等可能出现非典型的和食管外的症状，其患病率地理差异较大，从2.5%到超过52%不等[15]。OSA和GERD有着肥胖、吸烟等共同危险因素，OSA引起的夜间呼吸暂停和胸腔内负压上升可导致GERD的发生，而且GERD夜间反流所致的夜间觉醒、睡眠剥夺及睡眠片段化等也会对OSA产生影响[16]。 因此越来越多的研究认为OSA与GERD之间存在相关性。一项纳入2699例患者的荟萃分析结果表明OSA与GERD显著相关，其OR值为1.75(95% CI为1.18～2.59)[17]。使用反流症状问卷和喉镜检查的研究发现，64%以上的咽喉反流患者有OSA[18]。一项纳入101名行多导睡眠监测患者的横断面研究发现，反流症状指数与OSA密切相关且可以预测OSA的发生[19]。Gilani等人的研究发现，在匹配了年龄、性别、种族、肥胖、鼻窦和喉部疾病、哮喘及其它肺部疾病等可能的混杂因素后，GERD仍与OSA独立相关，OR为2.13(95% CI为1.17～3.88)[20]。这些均可说明OSA和GERD密切相关。然而关于OSA的严重程度是否与GERD的严重程度相关尚未有定论。一项纳入了216名患者的研究表明，和有胃食管反流症状但胃镜检查正常的患者相比，反流性食管炎患者的呼吸暂停低通气指数 、最长呼吸暂停时间更长，最低氧饱和度更低[21]。也有研究表明OSA较严重的患者更有可能出现胃食管反流[18]。但另一项研究表明尽管OSA与GERD相关，但OSA的严重程度与胃食管反流的严重程度无相关性，且呼吸紊乱事件的发生和反流发生的时间之间也没有相关性[22]。一项纳入402名行多导睡眠监测患者的回顾性研究表明OSA严重程度和胃食管反流病无关，夜间反流症状的发生可能是和OSA患者的肥胖有关[23]。总之，GERD与OSA之间存在明显的关联，但OSA的严重程度是否与GERD的严重程度相关尚不清楚，且解释OSA和GERD关联的确切潜在机制仍有待确定。

OSA和GERD的治疗是相辅相成的。一项纳入了79名OSA患者的研究表明，在经6个月 CPAP治疗后，OSA患者白天嗜睡情况和夜间胃食管反流病症状均得到了改善[24]。另一项研究表明，CPAP治疗在改善胃食管反流症状的同时，还能减少慢性咳嗽的发生[25]。一项纳入了10项研究的荟萃分析结果显示CPAP可有效减少OSA患者的食道酸暴露时间、最长反流事件的持续时间、反流事件发生的次数[26]。尽管现有的CAPA能改善胃食管反流症状的研究多为回顾性研究，但CPAP治疗OSA合并GERD患者也许是必要的。

三、阻塞性睡眠呼吸暂停和Barrett食管

BE是指食管黏膜的化生改变，其特征是食管正常的鳞状上皮被柱状上皮取代，其导致的肠化生可能使食管腺癌发生的风险增加[27]。尽管先前有研究认为OSA和BE之间存在关系是由于两者有着共同的危险因素：GERD和肥胖[28]。但最近越来越多的研究证明OSA和BE独立相关。在排外了GRED和肥胖的干扰后，OSA患者患BE的可能性比无OSA患者高出80%，OR 为1.8(95% CI为1.1～3.2)，且OSA的严重程度与BE风险增加有关[29]。 更进一步的研究表明在匹配了年龄、性别、GERD、吸烟史、体重指数、幽门螺旋杆菌感染和是否存在食管裂孔疝等混杂因素后，OSA与BE仍独立相关，且患BE的风险随 OSA严重程度的增加而增加[30]。不仅OSA会对BE产生影响，BE也能使患OSA的风险增加。最近一项纳入了6项研究，共2333名研究对象的荟萃分析结果表明:BE患者不仅患OSA的风险增加，而且OSA患者打鼾、白天嗜睡等症状也较无BE的患者增多，其OR为2.19(95% CI为1.53～3.15)[31]。综上，我们更倾向于OSA和BE独立相关，且两者之间可能存在相互作用，但现有研究并没有探讨两者之间的相关机制及CPAP治疗能否影响BE的发展尚不清楚，未来仍需更多研究，尤其是大型的前瞻性研究来探讨两者间的关系。

四、阻塞性睡眠呼吸暂停和结直肠癌

OSA的特征性表现是IH和睡眠片段化，其所致的氧化应激、全身炎症反应、交感神经系统兴奋性增加、免疫功能改变、血管生成增加和基质细胞的生成等可能是致癌途径激活的潜在机制[32]。在间歇性低氧的OSA小鼠模型中已经发现了肿瘤的生长、侵袭和转移能力增强[33]。然而，关于OSA和肿瘤疾病之间的相关性的临床研究仍然很少，特别是关于OSA和某一特定肿瘤的研究更少甚至没有，因此对两者之间的关系了解甚少 。在消化系统领域，对OSA和胃癌、肝胆系统肿瘤及胰腺癌等关系的研究基本没有，现主要聚焦于OSA和结直肠癌的研究。结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球排名第三，死亡率在全球排名第二[34]，且其在我国的发病率正在逐年上升。越来越多的研究表明OSA和结直肠癌密切相关。在一项纳入163名接受多导睡眠监测及结肠镜检查的病例对照研究中，在进行了年龄、性别、体重指数、吸烟的匹配后，OSA患者检测到的晚期结直肠癌是对照组的3.03倍[35]。近期一项队列研究也表明OSA患者患结直肠癌的风险高于非OSA患者，约是1.8倍[36]。以上研究表明OSA可增加患结直肠肿瘤的风险，但具体机制尚不清楚，可能和OSA导致的IH、慢性炎症反应、肠道菌群紊乱等相关[37]。IH一方面使HIF的产生增多，进一步激活和结直肠癌发生相关的如COX2/mPGES-1/PGE2、WNT、STAT等信号通路[38-39]，另一方面IH引起的慢性炎症反应是结直肠癌的发展的关键因素。IH可使TNF-α和IL-6等炎症因子的表达增加，参与肿瘤的发生发展[38]。最近的研究表明OSA患者导致结直肠癌的可能机制之一是：OSA患者的IH和睡眠片段化能使肠道内病原体增多和产短链脂肪酸的细菌减少，从而引起肠道菌群紊乱的发生，进而使得罹患结直肠癌的风险增加[38, 40]。综上，OSA对结直肠肿瘤可能产生影响，但仍需开展大量的动物实验及前瞻性的临床研究来进一步验证。

目前有研究表明重度OSA患者在经过CPAP治疗后进行基因测序的结果表明和癌症相关的基因表达下调，CPAP治疗可能抑制癌症相关途径基因的转录[41]。但也有研究表明OSA患者是否坚持使用CPAP和肿瘤的总体发病率之间并无相关性，同时作者也指出OSA患者坚持CPAP治疗是否可降低特定肿瘤的风险仍需进一步研究[42]。目前关于CAPA治疗OSA能否对肿瘤患者产生影响尚无结论，特别是对OSA合并结直肠癌的患者中行CPAP治疗能否延缓结直肠癌的进展尚无相关研究，因此这可能是未来的一个研究方向。

五、小结

目前，OSA在我国的发病率逐年上升，其和多种消化系统疾病共存，不但会使消化系统疾病的严重程度加重，而且还影响其预后,使治疗难度加大。关于OSA和消化系统疾病之间的具体机制尚不清楚，可能和OSA导致的慢性间歇性低氧、氧化应激、全身炎症反应和肠道菌群紊乱等相关，仍需要开展大量的基础实验，和前瞻性的大样本临床研究以及干预实验来进一步阐明两者之间的关系。此外，现有研究表明对OSA合并NAFLD及GERD的患者进行CPAP治疗，可能使患者消化系统相关的症状减轻；但对OSA合并BE和结直肠癌的患者，目前尚不清楚CPAP治疗能否起到积极作用，未来仍需进一步研究来探讨CPAP能否使OSA合并消化系统疾病的患者受益。