以肠道菌群为靶点的海藻多糖干预代谢综合征的研究进展

左吉卉，阎利萍，吴明江，佟海滨

(温州大学生命与环境科学学院，浙江温州 325000)

流行病学研究表明，从饮食中摄入海藻与降低2型糖尿病、心血管疾病和高脂血症等慢性疾病的患病率之间存在关联[1-4]。海藻多糖是一种膳食纤维，不能被人的消化酶降解，但可以被肠道菌群酵解成短链脂肪酸(SCFAs)和其他活性成分，可以靶向肠道、肝脏、胰腺等器官，减轻代谢综合征的病理症状[5-6]。本研究对各类海藻多糖通过肠道菌群途径防治代谢综合征的研究进展综述。

1 海藻多糖

膳食多糖作为一种功能性食品成分受到人们的广泛关注。目前，研究人员对陆生植物的复杂碳水化合物(如低聚果糖、菊粉、低聚半乳糖、纤维素、阿拉伯木聚糖和果胶)的研究较深入[7]，而对海藻多糖的研究则较少。海藻种类丰富(约有2.5万～3万种)，海藻的多糖含量极高(占干重的20%～70%)[8]。因此，海藻多糖是海洋生物中最为丰富和亟待开发的资源。研究表明，从海藻中提取的多糖可以调节肠道功能，包括促进发酵、抑制病原体的粘附和侵袭，以及治疗炎症性肠病[9]。此外，一些海藻多糖还表现出抗凝血[10]、抗病毒、抗肿瘤[11]、抗炎[12]、免疫调节、降血脂[13]或抗氧化活性[14]的功能。因此，海藻多糖是近年来海藻化合物研究的热点，成为开发海洋药物的重要资源。Raposo等[15]认为，多数海藻多糖对人胃肠道分泌的消化酶有抵抗性，可以被视为膳食纤维，最终会到达远端肠道，在菌群的作用下进行酵解，成为共生细菌的营养物质。经过肠道菌群和宿主之间长期的共同进化，肠道微生物已经进化出多种策略来降解膳食多糖，通过多种编码不同碳水化合物水解活性酶的基因，用于降解和发酵肠道内的抗性多糖[16-17]。近年来，研究主要集中在通过海藻多糖的益生元作用，研究发现，海藻多糖，例如藻酸盐、琼脂糖等，体外益生元活性优于低聚果糖[18]，能有效缓解多种慢性代谢性疾病，并可作为癌症的辅助治疗手段。根据所含色素种类可将海藻分成红藻、褐藻及绿藻，来源不同的海藻多糖在结构特征和生物活性上差异较大，它们对人类肠道菌群的影响也不同[8]。利用海藻多糖，如岩藻聚糖硫酸酯、海藻酸盐、昆布多糖等开展的动物实验表明[6，19]，这些多糖可以刺激肠道中有益细菌(如双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌)的生长，并通过提高SCFAs的产生来改善肠道环境。重要的是，肠道菌群发酵或降解的代谢物(SCFAs等)可以靶向肠道、肝脏、胰腺等器官，调节胃肠道激素分泌，控制血糖，改善血脂，缓解胰岛素抵抗和炎症。

1.1 海藻酸盐

海藻酸盐是一种凝胶多糖，是褐藻细胞壁的结构成分，包括水溶性的褐藻酸钠和不溶于水的褐藻酸及其衍生物[20]。海藻酸盐是由α-L-古罗糖醛酸(G)和β-D-露糖醛酸(M)以1→4糖苷键连接而成的线性聚合物。研究表明，海藻酸盐及其低分子量衍生物作为一种膳食纤维，可被肠道拟杆菌(Bacteroidesovatus)发酵，并可刺激肠道克雷伯菌、普氏杆菌、双歧杆菌(Bifidobacteriumspp.)和乳酸菌(Lactobacillusspp.)的生长[21-22]。海藻酸盐发酵产生大量的SCFAs[23-24]，包括乙酸、丙酸、丁酸等，可影响糖脂质代谢。海藻酸盐也能抑制腐败物质的产生和病原菌如幽门螺旋杆菌的生长[25]。此外，膳食补充海藻酸盐可以通过延迟胃排空、刺激胃舒张受体和减弱营养吸收等，从而增加饱腹感，减少能量摄入并减轻体重[26]。Liu等[27]研究发现，聚甘露糖醛酸(藻酸盐的衍生物)通过改变肠道菌群结构，显著增加肠道中双歧杆菌属和罗伊氏乳杆菌属的丰度，可以预防饮食诱导的肥胖症，并改善葡萄糖耐量和缓解炎症。Nakata等[25]发现，海藻酸盐因其良好的胶凝特性和粘度，可以通过发酵改变肠道菌群组成，减少幽门螺杆菌数量，来抑制肠道内大豆蛋白腐败代谢物吲哚的产生，研究表明，大量的吲哚会诱发结肠癌的发生。Kuda等[28]研究表明，分子量为50 kDa的解聚海藻酸盐有效地抑制了伤寒沙门氏菌在人肠上皮细胞和BALB/c小鼠肠道中的粘附和侵袭。Li等[29]用藻酸盐可使饮食扰乱的BALB/c小鼠肠道菌群恢复正常，特别是提高了有益菌Lactobacillus和Akkermansiamuciniphila的丰度，肠道菌群的改变可以提高营养物质的利用率，增加SCFAs的产生，从而调节体内脂质代谢，减轻代谢综合征。高粘度的海藻酸盐饮食(2.5%)导致SCFAs浓度显著增加，SCFAs通过内源性受体游离脂肪酸受体FFAR2和FFAR3调节肠道激素和厌食性肠肽的释放，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、肽YY (PYY)、胆囊收缩素(CCK)、肥胖抑制素等，进而抑制能量摄入来调节餐后血糖和胰岛素血症[23-24]。此外，Velagapudi等[30]发现，GLP-1和PYY可以显著减慢胃肠道的传输时间，从而改变肠道菌群的分布。总的来说，膳食中的海藻酸盐，尤其是具有高粘度的海藻酸盐，通过与肠道菌群的相互作用下，发挥对宿主健康的有益作用，缓解肥胖、糖尿病等代谢综合征的发生[31]。

1.2 岩藻聚糖硫酸酯

岩藻聚糖硫酸酯是一种硫酸化多糖，主要存在于可食用的褐藻和棘皮动物中。天然岩藻聚糖硫酸酯存在两类典型的结构，第一类主链由岩藻糖以α-1，3糖苷键的重复单元连接而成；第二类主链由岩藻糖以α-1，3和α-1，4糖苷键交替连接的重复单元构成[32]。作为高度硫酸化的大分子，岩藻聚糖硫酸酯不能被人体消化酶降解[33]，但它可以作为益生元调节肠道生态。越来越多的研究发现，补充岩藻聚糖硫酸酯可以改变肠道菌群结构，促进有益菌生长，减轻患肥胖、高脂血症和糖尿病的风险[34]。研究发现，岩藻聚糖硫酸酯可以增加近端和远端结肠中乳酸菌属的丰度[35]。同时，Zaporozhets等[36]的研究证实，岩藻聚糖硫酸酯可以促进双歧杆菌(如B.longumB379M和B.bifidum791B)的生长。Shang[37]研究表明，两种结构不同岩藻聚糖硫酸酯均可维持肠道菌群结构的平衡，提高乳酸菌属和瘤胃球菌属的丰度，降低了条件致病菌Peptococcusspp.的数量，进而降低了血清脂多糖结合蛋白水平，缓解了肠道内细菌抗原负荷和系统炎症。随后，该团队进一步证明岩藻聚糖硫酸酯可以增加有益菌Akkermansiamuciniphila在肠道中的丰度，以及提高产生SCFAs细菌Blautiaspp.、Alloprevotellaspp.和Bacteroidesspp.的丰度，进而改善胰岛素耐受性、空腹血糖水平，缓解代谢综合征[38]。同时，我们的研究发现[39]，岩藻聚糖硫酸酯可以改善糖尿病小鼠的症状与肠道菌群的改变有关，降低了糖尿病相关肠道菌群如Ruminococcaceae、Peptostreptococcaceae、Oscillibacter、Peptococcaceae的相对丰度，其中Oscillibacterspp.与肠道通透性增加及炎症有关，与糖尿病的发生发展呈正相关。总而言之，上述研究证明，岩藻聚糖硫酸酯作为肠道微生物调节剂，可通过选择性地促进有益菌的生长调节肠道菌群，促进肠道健康，进而改善胰岛素耐受性、系统炎症，缓解代谢综合征。虽然使用岩藻聚糖硫酸酯治疗肠道菌群失调相关疾病具有广阔的前景，但需要注意的是，并不是所有的岩藻聚糖硫酸酯对肠道生态都有益[40]。例如，泡叶藻来源的岩藻聚糖硫酸酯能够促进肠道内乳酸菌属的生长，而海带岩藻聚糖硫酸酯无该作用。因此，在研究岩藻聚糖硫酸酯其对肠道生态的影响时，必须注意其化学结构和藻类来源。

1.3 昆布多糖

昆布多糖作为一种线性多糖[41]，易被肠道菌群发酵。Salyers等[42]通过离体培养证明了拟杆菌属中的特定肠道细菌，如B.thetaiotaomicron、B.distasonis、B.fragilis可以通过产生昆布多糖酶和β-葡糖苷酶来代谢昆布多糖。给予大鼠昆布多糖会影响肠道黏液的组成，并增加SCFAs的产生[35，43]，尤其是丁酸。昆布多糖也可通过影响肠道内细菌的粘附、转运，肠道内pH以及SCFAs产生来调节肠道代谢，刺激有益菌的生长，并抑制潜在致病菌的生长。An等[43]发现，饲喂昆布多糖的大鼠，盲肠重量和盲肠SCFAs浓度显著增加。Lynch等[35]发现，给予昆布多糖减少了猪胃肠道中革兰氏阴性致病菌阴沟肠杆菌(Enterobacteriumspp.)的数量，刺激肠道中双歧杆菌和乳杆菌的生长。此外，添加昆布多糖还能显著增加猪结肠中SCFAs的浓度，这与在大鼠和小鼠模型中观察到的结果一致。Nguyen等[44]利用饮食诱导肥胖小鼠模型，发现补充昆布多糖，能够增加碳水化合物水解酶活性，如糖苷水解酶和多糖裂解酶，减缓模型小鼠体重的增加，通过减少厚壁菌门相对于拟杆菌的比例，降低了肥胖发生的风险。当Wister大鼠饲喂富含昆布多糖的饲料时，腐败导致的代谢物如吲哚、H2S和苯酚显著减少[43]。这一结果随后在体外和大鼠模型中得到证实[25]，补充昆布多糖可减少大豆蛋白在肠道腐败代谢中产生的有害化合物(氨、吲哚和苯酚)，该作用可能与昆布多糖发酵增加盲肠乳酸和总有机酸含量，降低肠道内pH有关。此外，昆布多糖还增加了肠道中Clostridiumspp.，Clostridialesspp.，Parabacteroidesdstasonis的丰度。补充昆布多糖促进了有益菌的生长，如双歧杆菌等，与非酒精性脂肪肝炎、肝癌和糖尿病呈负相关，抑制了肠道中致病菌生长，如阴沟肠杆菌，该菌丰度与宿主血液中LPS含量及体内炎症水平呈现显著的正相关。总而言之，上述研究证明了昆布多糖对肠道健康的有益作用，通过重塑肠道菌群结构，以减少患肥胖、炎症等慢性疾病的风险，为使用昆布多糖作为益生元制剂提供了基础，是治疗代谢疾病的一种潜在的策略。

1.4 琼脂糖

琼脂糖是一种线状多糖，主要从红藻中提取，如江蓠属和石花菜属(Gracilariaspp.，Gelidiumspp.)[45]。目前，琼脂糖作为增稠剂、稳定剂、质地改良剂和脂肪替代剂，广泛用于食品工业中。琼脂糖不能被肠道酶消化，最终进入肠道远端，被肠道菌群发酵代谢。Li等[46]从人体中分离出了肠道内的一种共生细菌BacteroidesuniformisL8，具有强大的降解琼脂糖和琼脂寡糖的能力，产生d-半乳糖。红藻多糖也可增加肠道中SCFAs的产生，刺激有益菌的生长，并抑制潜在致病菌的生长[47]。Hu等[48]发现，与连续14天喂食5% (w/v)低聚果糖的小鼠相比，连续7天喂食2.5% (w/v)琼脂寡糖的小鼠显著增加了乳酸菌(Lactobacillusspp.)和双歧杆菌(Bifidobacteriumspp.)的丰度。Ramnani等[49]研究发现，低分子量琼脂糖(～64.64 kDa)可以促进体外培养的双歧杆菌生长，如B.adolescentisATCC15703和B.infantisATCC15697，增加培养基中SCFAs的浓度。Zhang等[50]关注了琼脂寡糖在减轻高强度运动引起的疲劳以及对肠道菌群的影响。琼脂寡糖能够减轻疲劳及其相关的胃肠道疾病，并显著增加了拟杆菌门细菌的丰度，降低了变形杆菌门细菌的丰度。此外，与之前的结果一致[49]，琼脂寡糖增加了肠道中SCFAs浓度。同时，Wang等[51]研究发现，补充奇数的琼脂寡糖可以改善糖尿病小鼠的炎症和葡萄糖代谢，该作用与重塑肠道菌群有关。总之，琼脂寡糖可以作为一种新型的益生元，通过调节肠道微生物来预防高强度运动引起的疲劳，并可作为治疗糖尿病的潜在药物。

1.5 绿藻多糖

研究表明，补充绿藻多糖可以增加SCFAs的产量，刺激有益菌的生长，如Akkermansiamuciniphila[52]，而抑制潜在病原菌的生长[53]。此外。绿藻多糖能够降低雌性小鼠血清中的脂多糖结合蛋白含量，减少远端结肠的炎性浸润，改善糖尿病小鼠症状[54]。浒苔(Enteromorphaprolifera)是一种药食两用的绿藻，用于治疗高脂血症与炎症相关疾病[55]。Lin等[56]研究发现，浒苔多糖可以改善肥胖和糖尿病症状，降低空腹血糖和胰岛素水平，增加胰岛β细胞的数量，改善胰岛素敏感性指数。鉴于肠道菌群在肥胖症和高脂血症发病机制中的重要作用[57]，研究浒苔多糖是否能被特定的肠道微生物发酵和利用很有必要。Kong等[58]研究发现，浒苔多糖易被人肠道菌群发酵，产生SCFAs，并增加肠道内双歧杆菌和乳杆菌的丰度。Shang等[52]利用16S rRNA高通量测序研究了浒苔多糖对C57BL/6J小鼠肠道菌群的影响，发现浒苔多糖能显著改变肠道菌群结构，促进肠道益生菌的生长。但有趣的是，浒苔多糖对雄性和雌性小鼠肠道菌群的影响不同，浒苔多糖增加雌性小鼠肠道内双歧杆菌属和Akkermansiamuciniphila的丰度，降低了肠道内细菌抗原负荷，而在雄性小鼠中，浒苔多糖增加了肠道内乳酸杆菌的数量。研究表明，浒苔多糖对维持肠道生态的有益作用，为浒苔多糖作为一种新型的肠道菌群调节剂，用于促进健康和疾病管理奠定了基础(附表)。

附表 海藻多糖对肠道微生物群的影响

2 结论与展望

海藻多糖具有广泛的生物活性，现已在全世界范围广泛用作食品添加剂，健康食品和药物[59]。海藻多糖不能直接被吸收，也不能被消化酶水解。但它们会被肠道内的特定微生物降解和发酵，产生SCFAs等代谢产物，SCFAs易被吸收并对宿主产生积极的生理效应。在发酵过程中，不同来源的海藻多糖为肠道中特定的微生物(如双歧杆菌和乳酸菌)提供独特的碳源[60]，进而改变和重塑肠道菌群的结构。近年来，大量研究表明，肠道微生物群与肥胖、糖尿病、癌症和其他疾病的发展密切相关[61]，因此，大量研究以肠道菌群为靶标，探讨海藻多糖干预代谢相关疾病的潜在作用机制。近期研究发现，海藻多糖可以刺激有益菌的生长，如拟杆菌、双歧杆菌、乳酸菌等[62]。海藻多糖作为膳食纤维在肠道中的最终发酵产物为SCFAs[63]，不同微生物发酵产生不同种类的SCFAs，作用于各自靶点，具体机制仍不清楚，迫切需要进一步研究。虽然近年来已经有大量证据表明海藻多糖具有益生元作用，但这些研究均使用模拟人类结肠的体外消化系统或动物模型进行。实验动物，如小鼠或大鼠，在肠道菌群组成、免疫功能、饮食、新陈代谢等关键方面与人类有着广泛的差异，因此利用动物模型得到的结论推断到人体未必正确，需要通过人体临床试验来确定海藻多糖治疗代谢综合征的有效剂量和可行性。离体复制人肠道菌群系统，无法反映人结肠环境的高度动态变化。此外，这些研究未能建立重塑肠道菌群与缓解代谢性疾病之间的因果关系。有必要使用无菌小鼠或粪便移植等手段进行确证。