基于国家专利的中药复方调治银屑病用药规律研究

成雪，刘朝圣，刘芳榕，程晓，周兴

湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007

银屑病是一种反复发作的慢性、炎症性皮肤病，可在任何年龄起病。目前，银屑病的全球发病率约为2%～3%，患病率及发病率均明显上升，然而其病因和发病机制仍未明确，西医缺乏有效治疗手段[1]，及时调治银屑病对改善患者预后具有重要意义。中医学以其整体观念和辨证论治在调治银屑病中发挥重要作用和优势，疗效显著，相关研究逐渐受到重视并取得一定成果。中药复方专利是临床长期经验积累的结晶，具有有效性、可验性及可重复性，是中医药市场发展的重要组成部分。因此，探析并总结中药复方专利的用药规律有利于指导中药新药研发。本研究挖掘国家专利数据库中调治银屑病的中药复方专利数据，分析归纳其组方用药规律[2]，为相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法

检索国家知识产权局中国专利公布公告网站（http://epub.cnipa.gov.cn/）建库至2022年3月4日治疗银屑病中药复方专利。在网站高级查询选项中同时选取“发明授权”“发明公布”两项，在“文本-名称”选项中以“银屑病and中药”“银屑病and中草药”“银屑病and草药”“白疕and中药”“白疕and中草药”“白疕and草药”分别进行检索，对检索结果进行合并、筛选，以供进一步分析。

1.2 数据筛选标准

纳入标准：属国家行政区域范围的调治银屑病的中药复方专利；明确可调治银屑病且含中药提取物的专利；发明专利详情介绍中有调治银屑病作用的专利，但专利名称及摘要未明确有调治银屑病的作用。

排除标准：银屑病外用专利及专利名称和详情页均未明确调治银屑病的专利；保健食物、药膳等不以治疗为目的专利。

1.3 数据规范及录入

药物名称规范参照2020年版《中华人民共和国药典》[3]、《中华本草》[4]、《全国中草药汇编》[5]，如“土元”规范为“土鳖虫”，“山芋肉”规范为“山萸肉”，“龙胆草”规范为“龙胆”。未明确炮制方法的药物按原数据录入，如“山楂”“乌梢蛇”“半夏”等。中药复方若出现药物合称，则拆分为具体药物，如“焦三仙”拆分为“焦神曲、焦山楂、焦麦芽”。中药复方中含散剂、膏剂、丹、丸等，则拆分为具体药物，如“青黛散”拆分为“青黛、石膏、滑石、黄柏”。将每项复方专利中的中药提取物转换为对应的中药饮片。依据2020年版《中华人民共和国药典》[3]及《中药学》[6]对药物性味归经进行分类。证候名称规范依据《中医病证分类与代码》[7]、《中医临床诊疗术语·证候部分》[8]，如“血热血燥证”规范为“血热化燥证”，未明确主治证候的中药复方专利则根据药物功效、组成、配伍结合发明详情页所列典型案例等，参考《中医临床诊疗术语·证候部分》[8]推测其主治证候。剂型、制备工艺不同但药物组成相同的专利仅录入1次。双人双机独立录入2次数据并校对，将相异率控制在3%以下。

1.4 数据分析

应用Excel2010软件建立银屑病方剂数据库，对药物的累计频数、性味、归经采用描述性分析。应用SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法，设置支持度≥10%、置信度≥60%，对频次＞2的234味药物进行关联规则分析；通过Cytoscape3.8.0软件对数据进行拓扑分析，并对上述分析结果进行可视化处理。应用SPSS Statistics 26.0软件对频次≥30的药物进行系统聚类分析，聚类方法选择组间连接，度量标准区间选择Pearson相关性。

2 结果

2.1 主治证候

共获得292项调治银屑病的中药复方专利主治证候，包括血热证、血热瘀滞证、血热夹湿证、火毒证、血热风盛证、血虚风燥证、血热化燥证、气滞血瘀证、风热证、寒湿证、寒凝肌肤证、瘀滞肌肤证、血虚寒凝证、痰湿蕴肤证、湿热毒盛证共15种，最常见的为血热证（84次，28.77%），见表1。

表1 292项调治银屑病中药复方专利主治证候

2.2 高频药物

292项专利共涉及药物830味，纳入单项专利最多55味，最少2味，平均13.64味。用药频次≥50的药物有15味，包括清热药8味、补虚药2味、解表药2味、祛风湿药1味、利水渗湿药1味、活血化瘀药1味，见表2。前10位药物依次为：生地黄（121次，41.44%）、白鲜皮（112次、38.36%）、甘草（106次，36.30%）、牡丹皮（99次，33.90%）、赤芍（95次，32.53%）、当归（93次，31.85%）、苦参（88次，30.14%）、土茯苓（85次，29.11%）、金银花（78次、26.71%）、紫草（76次，26.03%）。

表2 292项调治银屑病中药复方专利高频药物（频次≥50）

2.3 药物性味归经

对292项中药复方专利涉及的830味药物性味归经进行统计，得到药性有效数据3 982条，药味有效数据5 856条，归经有效数据7 536条。其中，47味药物没有归经记载，如小构树叶、马先蒿、复叶耳蕨、大鳞毛蕨、冬青叶、水狼萁、太白丽参、大叶白纸扇、榕树胶汁、杉叶、牛角七、降龙草、落马衣、拔毒草、花蚊虫、花生壳等。使用频率高的是寒性药物（51.00%）、苦味药物（34.90%）和归肝经药物（25.85%）。见表3～表5。

表3 292项调治银屑病中药复方专利药物药性分布

表4 292项调治银屑病中药复方专利药物药味分布

表5 292项调治银屑病中药复方专利药物归经分布

2.4 药物关联规则分析

对频次＞2的234种药物进行关联规则分析，通过多次阈值测试调整，最终确定强关联为不低于最小阈值，即设置最低支持度为10%、最小置信度为60%、最大前项数为2。根据Apriori算法，共生成132条药物强关联规则，其中支持度为10.274%～33.904%，置信度为60.0%～84.375%。其中对药组合17个、角药组合115个。关联性最强的对药为“白鲜皮→地肤子”，关联性最强的角药组合为“白鲜皮-地肤子→牡丹皮”。见表6～表8。

表6 292项调治银屑病中药复方专利药物前10位关联规则（支持度≥10%，置信度≥60%）

表7 292项调治银屑病中药复方专利前10位强关联对药（支持度≥10%，置信度≥60%）

表8 292项调治银屑病中药复方专利前10位强关联角药（支持度≥10%，置信度≥60%）

2.5 核心中药网络

将药物链接中强度≥6（中位值=1）的数据导入Cytoscape3.8.0软件构建初始网络，得到中药节点90个，药物间相互作用关系915条。首先设置度中心性（DC）≥16（中位值），初步得到46个节点和672条边，再以中位值为界，取DC≥30、介数中心性（BC）≥0.003、接近中心性（CC）≥0.601，得到20个节点和186条边的核心中药网络。对该网络进行优化处理，结果见图1，网络拓扑属性见表9。筛选出调治银屑病中药复方专利的核心药物为白鲜皮、生地黄、甘草、牡丹皮、苦参，其使用频率高且与其他药物关联性强。

图1 292项调治银屑病中药复方专利核心药物网络

表9 292项调治银屑病中药复方专利核心药物拓扑属性

2.6 药物系统聚类分析

采用SPSS Statistics 26.0对频次≥30的药物进行系统聚类分析，结果见图2。结合中药性味归经理论将其聚为11类。C1：白鲜皮、地肤子、苦参、牡丹皮、赤芍、生地黄；C2：乌梢蛇、蝉蜕、防风、荆芥、薏苡仁；C3：金银花、连翘、蒲公英；C4：土茯苓、茯苓；C5：甘草、黄芩；C6：黄柏、蒺藜；C7：紫草、槐花；C8：白花蛇舌草、鸡血藤；C9：丹参、黄芪；C10：当归、川芎、红花；C11：玄参。

图2 292项调治银屑病中药复方专利药物聚类分析树状图（频次≥30）

3 讨论

银屑病属中医学“白疕”范畴，本研究分析国家专利数据库调治银屑病中药复方专利数据，纳入专利292项，涉及药物830味，高频主治证候为血热证、血热瘀滞证、血热夹湿证、火毒证、血热风盛证，其中血热夹湿证和血热风盛证为血热证的兼夹证候，血热证贯穿银屑病的发生发展过程。历代医家均强调“血分发病”的重要作用，总体主张银屑病先成血热，继而出现血燥、血虚，重则形成血毒、血瘀。因此，临证主要围绕清热凉血滋阴、活血养血、润燥止痒论治。

本研究用药频率分析显示，累计频率前5位药物依次是生地黄、白鲜皮、甘草、牡丹皮、赤芍。生地黄为滋阴凉血要药，其性寒，味甘苦，主要清血分热，可见现代医家将血热作为银屑病的常见病机。地黄多糖能改善异常的血液黏度、红细胞压积、凝血常规等指标；地黄醋酸氯仿提取物可抑制致病真菌活性、增强机体免疫功能[9]。白鲜皮性寒，味苦，擅清热解毒，长于清下焦热盛，又可祛风燥湿。白鲜皮挥发油成分侧柏烯可通过介导大麻素受体-2，影响机体免疫调节、炎症反应及皮肤生理代谢，达到抗炎、抗菌作用，其水浸剂对各种致病真菌均有抑制作用[10-11]。甘草性平，味甘，多入脾经，可补中益气，且生品性偏凉，有清热解毒之效。甘草的黄酮类化合物可抑制金黄色葡萄球菌、链球菌、肠球菌等致病菌，且对炎症反应也有抑制作用[12-13]。牡丹皮性寒，入血分，其味苦、辛，擅凉血散血，生用清热凉血可透阴分伏热，酒炙可增强其辛散之性，加强活血化瘀之效。牡丹皮提取物具有抑制人体多种皮肤致病真菌活性、抗凝、抗过敏等作用[14]。赤芍性寒，味苦，可泄血分郁热，活血散瘀作用较强。赤芍所含化学成分及其提取物具有调节免疫、抑制高IgE引起的炎性反应、抗内毒素、抗凝及改善机体微循环等作用[15-16]。与银屑病“血分有热”的主要病机相对应的代表药为生地黄、牡丹皮、赤芍等均有清热之效，三药使用频次较高，均可清血分热，故而银屑病调治总以清热凉血解毒为主。

从药物性味归经分布来看，调治银屑病的中药性味总体偏苦寒，归肝经。苦味药有清泄之功，其多性寒，寒擅降热，因此苦寒类中药通常有清热凉血解毒的功效，历代医家认为银屑病发生的主要病机为热邪蕴积内，郁于血分”，因此血分辨证贯穿银屑病临证过程。银屑病发病部位可遍及全身皮肤，但以头部、肘膝关节、尾骶部最多见。《外科正宗》有“外之症则必根于其内也”，银屑病与五脏的异常生理改变密切相关。《素问·六节藏象论篇》言：“肝者……其华在爪，其充在筋，以生血气。”足厥阴肝经循行过会阴、胸胁、腋下等部位，且肝主藏血、疏泄，可调畅全身气血循行，其疏泄功能基于肝藏血，若肝不藏血，肝阴不足，肝失疏泄，气血不畅，营血失和，不能荣养五脏、骨肉、筋爪、皮肤，则易致血分蕴热，阻于肌表而成银屑病，表现为皮肤红斑、潮湿渗出等[17]。因此银屑病与肝的生理功能异常有关。肝正常的生理功能是皮肤润泽、气血充养的基础。肝又可调畅情志，银屑病影响患者皮肤外观表现，且病程长，反复发作，难以痊愈，加剧患者的心理负担，因此，肝气不和、情志不畅是诱发银屑病或加重病情的重要因素[18]。

通过组方规律分析可知，关联性最强对药为“白鲜皮-地肤子”，关联性最强的角药组合为“白鲜皮-地肤子→牡丹皮”，核心药物为白鲜皮、生地黄、甘草、牡丹皮、苦参，其使用频率高且与其他药物关联性强。银屑病的发病因素以血热、血瘀、湿热、热毒为主，132条药物关联规则中前10对核心药物即为祛风清热、清热凉血、清热燥湿配伍组合。祛风清热组（白鲜皮-防风、牡丹皮，白鲜皮-防风、生地黄）适用于风、寒、热邪外袭，腠理开合失司，营卫失和，致气血津液运行及输布失常，蕴积于内，郁而生热，热入营血之血分蕴热型银屑病表现为基部鲜红的斑丘疹；清热凉血组（牡丹皮-赤芍、生地黄，牡丹皮-紫草、赤芍，牡丹皮-紫草、金银花）多用于银屑病气血两燔证，多因饮食不节，调治不及时或失当，兼有热邪入里，达营血分，内侵脏腑、外达肌肤而表现为皮肤灼热黯红、肿胀；清热燥湿组（白鲜皮-赤芍、苦参，白鲜皮-苦参、生地黄，白鲜皮-地肤子、牡丹皮，白鲜皮-地肤子、苦参，白鲜皮-地肤子）适用于风湿热邪入里，腠理郁闭，且湿邪黏滞，挟风、热二邪蕴结于内，困厄气机不能利导，在外不能宣泄，表现为红斑糜烂、浸渍流滋。

聚类分析将高频药物聚为11类。第1类为清热燥湿药、清热凉血药、利水渗湿药配伍，共奏清热利湿、和营通络之功，白鲜皮、苦参清热燥湿，牡丹皮、赤芍、生地黄清热凉血，地肤子利水渗湿，用于血热夹湿证及湿热证型；第2类为祛风湿药、解表药与利水渗湿药相配伍，乌梢蛇祛风通络，蝉蜕发散风热、透疹，防风、荆芥祛风解表，薏苡仁利水渗湿、解毒散结，用于风湿热型、风热型及夹风证型；第3类为金银花、连翘、蒲公英，均为清热解毒药配伍，用于火毒证型；第4类为清热解毒与利水渗湿配伍，土茯苓清热解毒，茯苓利水渗湿，用于火毒夹湿证及湿热证；第5类为补气药与清热燥湿药配伍，甘草清热解毒，黄芩清热燥湿，且甘草又有补中益气之效，适用于湿热证兼气虚者；第6类为清热燥湿药与平肝熄风药配伍，黄柏清热燥湿，蒺藜平肝活血祛风，适用于风湿热兼血瘀证；第7类由紫草、槐花构成，均为清热凉血药，二者相须配伍，主要适用于血热证；第8类为清热解毒药与活血化瘀药配伍，白花蛇舌草清热解毒，鸡血藤活血补血，主要用于火毒兼瘀证；第9类为活血化瘀药与补气药配伍，丹参活血化瘀、凉血，黄芪补气生津养血，主要用于血瘀兼气虚证；第10类为补血药与活血化瘀药配伍，当归养血敛阴，川芎活血行气，红花活血散瘀，主要用于血瘀兼阴血不足者；第11类为玄参，其清热范围较广，可入气分、血分，主要用于血热证。

本研究总结国家专利数据库调治银屑病中药复方专利的用药规律。银屑病临床分为寻常型、脓疱型、关节型、红皮病型，针对疾病分型调治，其配伍规律仍值得发掘。现有的中药复方专利对危急重症银屑病的疗效仍缺乏有效证据，且由于数据挖掘技术的局限性等多种影响因素，后续研究将结合网络药理学、实验研究、临证用药及名老中医诊治银屑病的临床经验进行综合分析。临床调治银屑病中药新药的研发，可根据现有中药复方专利数据所总结的用药规律，对配伍处方灵活选用，从而达到提高临床疗效的目的。