基于数据挖掘分析高思华治疗甲状腺结节用药规律

2023-02-15张文华暴雪丽赵丹丹白薇张舒文贾玮钰龚燕冰指导高思华

中国中医药信息杂志 2023年2期

张文华，暴雪丽，赵丹丹，白薇，张舒文，贾玮钰，龚燕冰，指导：高思华

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.北京中医药大学中医学院，北京 100029

甲状腺结节是甲状腺细胞异常生长增生形成的一个或多个内部多充盈实体组织或液体的团块。通过彩色多普勒超声筛查甲状腺结节的检出率为19%～68%，大多数为良性结节，恶性仅占7%～15%[1-2]。现代医学主要根据甲状腺功能、结节的恶性风险精准评估，良性病变多定期随访、保守治疗或择期手术，恶性病变多以包括手术在内的综合治疗为主[3]。良性结节发展为恶性的概率为1/15[4]，结节常多发且易复发，往往需要重复评估及治疗。中医药在治疗良性甲状腺结节方面有其独特优势，可明显改善症状、缩小结节或控制结节增长、预防复发，安全性高[5]。高思华教授为全国名中医，首届岐黄学者，国家中医药管理局第五、七批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事内分泌临床、科研工作40余载，擅长以脏腑理论为指导，辨证治疗内分泌及代谢性疾病。笔者采用数据挖掘方法分析高教授治疗甲状腺结节的用药规律，并与其学术思想及临床经验相印证，以期更好地挖掘名医经验，为甲状腺结节的研究与治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2019年6月-2021年8月北京中医药大学国医堂、东城中医医院高教授门诊甲状腺结节医案共92例。

1.2 纳入标准

①符合《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[6]甲状腺结节诊断的患者，诊断明确；②医案中有完整处方记录；③多次就诊者取首诊医案；④处方为汤剂，服用方法为内服。

1.3 排除标准

①医案信息不完整；②重复案例；③患者合并其他重大疾病。

1.4 数据整理及规范化

将医案中患者基本信息、用药信息录入古今医案云平台提供的Excel模板数据表，双人互查，核对后导入平台。根据《中药学》[7]、2020年版《中华人民共和国药典》[8]，利用平台中标准化功能对数据进行规范化处理。对中药名称、性味归经、功效进行规范化，如黑顺片规范为附子、仙灵脾规范为淫羊藿、生晒参规范为人参等。方剂名称除黄连地黄汤（六味地黄汤药物基础上加黄连，变熟地黄为生地黄）、参芪归芍地黄汤（六味地黄汤药物基础上加党参、黄芪、当归、白芍）外，其余均来源于《方剂学》[9]。由此建立高教授治疗甲状腺结节的标准医案库。

1.5 数据分析

选择古今医案云平台WEB端中数据挖掘模块，对处方中中药属性、药物频次、方剂进行分析，对分析结果进行关联规则分析，根据平台用户手册描述，支持度表示同时含有中药A和中药B的处方占所有处方的比例，即共现度与处方数的比值，置信度表示含A和B的处方占含A处方的比例，提升度表示“含A的处方中同时含B的处方的比例”与“含B处方的比例”，反映了关联规则中A与B的相关性，提升度＞1且越高表明正相关性越高。并进行聚类分析及复杂网络分析，采用Visio2021处理图片。

2 结果

2.1 基本信息

共纳入患者92例，其中男性23例、女性69例。51%的患者发病年龄集中在40～59岁。

2.2 中药频次

纳入的92首中药处方涉及中药91味。按频次高低进行排序，使用频次≥50的中药见表1。

2.3 中药药性

对处方中的中药进行药性分析，药性以平（410次）、温（354次）为主，其次为微寒、寒；对药物进行药味分析，结果显示药味以苦（716次）、辛（703次）为主，其次为甘、酸、微苦；对中药进行归经分析，结果显示，归肝经次数最多（986次），之后依次为心经、脾经、肾经、肺经。见图1～图3。

图1 92首高思华治疗甲状腺结节处方药物药性雷达图

图3 92首高思华治疗甲状腺结节处方药物归经雷达图

图2 92首高思华治疗甲状腺结节处方药物药味雷达图

2.4 方剂分析

92首处方共涉及方剂17首，常用方剂为血府逐瘀汤、逍遥散、黄连地黄汤、肾气丸等。见表2。

表2 92首高思华治疗甲状腺结节处方常用方剂

2.5 关联规则分析

对处方中的中药进行关联规则分析。设置置信度≥0.9，支持度≥0.6，得到药物关联结果（见表3），其中柴胡和赤芍的支持度、共现度最高，即两者同时在处方中出现次数最多，枳实和柴胡次之。枳实-柴胡、甘草-柴胡置信度、提升度最高，即枳实与柴胡、柴胡与甘草相关性最高，当归-柴胡、柴胡-当归次之。图4为常见配伍，如柴胡常与枳实、赤芍、甘草、当归、桃仁配伍，川牛膝常与枳实、川芎配伍。

表3 92首高思华治疗甲状腺结节处方药物关联规则（置信度≥0.9，支持度≥0.6）

图4 92首高思华治疗甲状腺结节处方药物关联网络

2.6 聚类分析

对前20位中药采用欧氏距离（多维空间的点点之间的几何距离）、最长距离法（类与类之间的距离为二者之间2个最远样品间的距离）进行聚类分析，以距离≥15为界，药物共分为4组。第1组：枳实、川芎；第2组：生地黄、赤芍、川牛膝、甘草、柴胡、当归。第3组：夏枯草、莪术、桃仁、茯苓、郁金；第4组：青皮、山萸肉、桔梗、红花、牡丹皮、丹参、熟地黄。见图5。

图5 92首高思华治疗甲状腺结节处方药物聚类分析（前20位）

2.7 复杂网络分析

使用平台中多尺度的backbone网络算法对处方进行复杂网络分析，设置边权重≥50（即2个中药同时出现的次数≥50次），得到由8个节点、28条边组成的核心药物网络。该网络由赤芍、川牛膝、柴胡、枳实、当归、甘草、川芎、桃仁8味药组成。见图6。

图6 92首高思华治疗甲状腺结节处方药物复杂网络分析（边权重≥50）

3 讨论

甲状腺结节患者女性多于男性，大部分无临床症状，部分可表现为颈部肿块、咽喉梗阻异物感等[10-11]。甲状腺结节属中医学“瘿病”“瘿瘤”等范畴，多为饮食及水土失宜、外感邪气、情志失调、禀赋不足、年老体虚等多种因素作用引起脏腑功能失调，气滞、血瘀、痰结相合于颈前喉结两侧，虚实夹杂，发而为病。

3.1 从肝论治，肝脾肾同调

清代医家徐洄溪认为“凡药之用，或取其气，或取其味……或取其所生之时，或取其所生之地，各以其所偏盛而即资之疗疾，故能补偏救弊、调和脏腑，深求其里，可自得之”。通过对处方中药药性的分析，发现高教授结合经络循行、以药性理论为指导辨证用药。甲状腺结节所在部位为肝经、心经、脾经、肾经循行之处，如《灵枢》记载足厥阴肝经循喉咙之后，手少阴心经夹食道上行，足太阴脾经夹咽，足少阴肾经循喉咙。经络循行之处，气血皆可及，以滋养脏腑。因此，高教授也根据疾病所属经络，根据药物归经选药，用药多归肝经、心经、脾经、肾经。《素问·金匮真言论篇》记载“东风生于春，病在肝，俞在颈项”，指出唯肝脏经气输注于颈项，因此药物归经中以肝经药物最多，但甲状腺结节非唯肝之病，其发病也与脾、心、肾等脏腑密切相关，如《外科正宗》所言“瘿瘤之证，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰浊而成”，故治疗上常肝、脾、肾同调，其用药与肝脾肾同调学术思想相契合[12-13]。肝属木，脾属土，土得木而达，《血证论》言“木之性主乎疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，则水谷乃化。设肝不能疏泄水谷，渗泄中满之证在所难免”，肝失疏泄，横逆犯脾，引起脾失健运、不能升清降浊，影响脾气散精，导致痰湿内停，因此高教授常用逍遥散疏肝健脾。《素问·五脏生成篇》有“肝藏血，心行之”，心主血脉，气血疏通，血液不致瘀滞，从而将精微物质输送全身，气血运行不畅，则引起气滞、瘀血，高教授常用血府逐瘀汤解气分郁结，行血分瘀滞，活血不耗血，祛瘀而生新。肝藏血，肾藏精，肝肾之阴息息相通，相互制约，肾阴亏损，水不涵木，致肝阳上亢，高教授注重标本兼顾，常用黄连地黄汤、肾气丸补先天之本，平衡阴阳，实现阴平阳秘。

高教授通过药性理论辨证用药。《类证治裁》认为肝经用药“不宜刚而宜柔，不宜伐而宜和”，高教授用药多缓和，以平、温性为主，如高频药川牛膝、当归、甘草、川芎、桃仁等；使用苦、辛味药最多，苦能泄，可抑制肝气、肝阳升动过度，辛能散，可达到既不压抑又不阻遏而伸其自然之性的作用，符合肝喜升而恶降、喜散而恶敛的生理特点，如高频药川牛膝、柴胡、当归、枳实、桃仁等；甲状腺结节形成时间较长，在疏肝、活血基础上，因病理产物长久堆积，郁而化火，高教授常使用清热凉血类药，如赤芍清热凉血、散血分郁热，为肝经要药，《本草经集注》言其可“除血痹，通顺血脉，散恶血、逐贼血”。同时，为了给邪气以出路，高教授常用桃仁、当归等体润滋肠类中药，使邪气从大便而解，驱邪又不留瘀。

3.2 心身结合，气血同治

心主神志，为五脏六腑之大主，精神之所舍也，一切生命活动是五脏功能集中的表现，但又必须接受心的统一主宰。心藏神，在志为喜，喜则气和志达，营卫通利，适当喜乐能使血气调和，营卫通利。《济生方》记载：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯症焉。”现代研究表明，女性抑郁症患者甲状腺结节发病率明显升高[14]。高教授在治疗上注重心身结合，用药上多归肝经、心经，并告诫患者清心静神。

甲状腺部位为阴经循行部位，所产生精微物质甲状腺激素维持人体基本生命活动，其作用以血为体，以气为用，高教授常用血府逐瘀汤、逍遥散，关联规则中常用药对柴胡-赤芍、当归-柴胡、枳实-川牛膝等。情志异常，七情不舒，多气机郁结，气机不畅，变生他病，如气滞而血瘀，气郁可聚湿生痰，均能聚而化火伤阴，高教授常用血府逐瘀汤、逍遥散调气和血，二陈汤利气化痰，地黄汤类方益气养阴兼以清热。

3.3 结合病理产物，标本兼顾

脏腑功能失调可引起气血失和，导致病理产物产生，往往虚实夹杂。高教授多结合病理产物，标本兼顾。通过聚类分析共得到4个药物组合。第1组：枳实、川芎。枳实可除胸胁痰癖，逐停水，破结实，川芎为血中气药，引诸药上行头目，两者合用破癥结、行气血，促进结节消散。第2组：地黄、赤芍、川牛膝、甘草、柴胡、当归，可补肾行气活血，适用于肾虚血瘀兼气滞引起的结节。第3组：夏枯草、莪术、桃仁、茯苓、郁金，适用于痰瘀互结，可破积消坚，去积聚癖块，适用于超声表现为实性结节者。第4组：青皮、山萸肉、桔梗、红花、牡丹皮、丹参、熟地黄，药物既滋补肝肾、又行气活血化瘀，适用于虚实夹杂、气滞血瘀明显、超声表现为囊实性结节者。

通过关联规则和复杂网络分析得到由赤芍、川牛膝、柴胡、枳实、当归、甘草、川芎、桃仁8味药组成的核心处方，该处方由四逆散加桃红四物汤减红花、生地黄、白芍，加川牛膝、赤芍而成，通过肝、脾、肾同调，心身同治，兼顾气滞、血瘀、血热病理产物，标本兼治，但此方中未出现化痰祛湿药，高教授认为气行血畅热散后痰湿自除，结节自消，瘿病可愈。