痛泻要方治疗肠易激综合征的研究进展❋

方 慧,刘俊宏,王淼蕾,符博雅,赖学倩,李 明,李亚静,杨文通

(1.甘肃中医药大学,兰州 730000;2.甘肃中医药大学附属医院,兰州 730000)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种特发性、功能性胃肠道疾病,以大便形态改变、排便频率增加和腹部不适为特征[1]。近年来,IBS发病率呈不断上升且年轻化的趋势,据估计全球约有1/10的人受到影响[2]。在我国该病的总体患病率达1.4%～11.5%[3],大学生综合患病率为11.89%[4]。依据罗马Ⅳ诊断标准[5]可将IBS分为4种亚型,包括便秘型(IBS with constipation,IBS-C)、腹泻型(IBS with diarrhea,IBS-D)、混合型(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)和不定型(IBS with unclassified,IBS-U),其中以IBS-D最为常见。IBS具有易复发的特点,给人们的日常生活带来严重的影响及较大的经济负担。目前临床多选用促胃肠动力药、止泻药、解痉药和微生态制剂等缓解其腹泻、便秘、疼痛等不适症状,但疗效均不甚理想[6]。

痛泻要方源自元代著名医家朱丹溪所著《丹溪心法》,为治疗IBS的经典效方。《丹溪心法·卷二·泄泻十》中记载“治痛泄:炒白术三两,炒芍药二两,炒陈皮两半,防风一两。久泻者加升麻六钱,上锉。分八贴,水煎或丸服”[7]。古籍指明方剂组成,共奏补脾柔肝、祛湿止泻之功。目前研究结果显示痛泻要方通过修复肠道黏膜屏障、改善肠道菌群紊乱、减轻肠道轻度炎症、缓解胃肠道动力异常、降低内脏高敏感性、调节脑肠轴异常和缓解精神心理因素等多途径发挥平衡胃肠道环境、改变肠道通透性、降低炎症反应及疏解情志等作用,达到治疗IBS的效果。现将近年来痛泻要方治疗IBS的实验与临床研究进行总结。

1 痛泻要方治疗IBS的作用机制研究

虽然IBS发病率很高,但其发病机制复杂多维,至今尚未完全阐明。目前大量文献表明,本病的发生与肠道黏膜屏障受损、肠道菌群改变、肠道轻度炎症、内脏高敏感性、脑肠轴调节异常和精神心理因素等相关[8]。研究者多采用番泻叶灌服与慢性束缚和母子分离方法建立IBS动物模型,实验研究发现痛泻要方可能通过以下途径改善IBS病理状态。

1.1 修复肠道黏膜屏障

肠道黏膜屏障对人体健康至关重要,它不仅可以帮助吸收营养物质,同时还可以防止细菌和有毒物质穿过肠道侵袭机体,避免炎症性肠病、乳糜泻、IBS等疾病的发生与发展[9]。肠道黏膜屏障结构复杂,主要由物理屏障、化学屏障、免疫屏障、微生物屏障组成,其中,肠道物理屏障结构和功能的完整性取决于紧密连接蛋白的表达[10]。紧密连接蛋白是构成物理屏障的重要连接复合体,可以作为反映肠道通透性的敏感指标,包括跨膜蛋白(occludin,OCLN)、外周膜蛋白(zonula occludens,ZO)和连接黏附分子(junctional adhesion molecule,JAM)等[11]。OCLN是最先被鉴定形成紧密连接的完整膜蛋白,具有4个跨膜区,为紧密连接的结构成分和功能成分[12]。研究发现,ZO-1是紧密连接的核心支架蛋白,可以与多种跨膜蛋白相互作用,对维持肠道屏障功能的完整性具有重要意义[13]。Hou等[14]实验证明,痛泻要方可明显改善IBS-D模型大鼠排便频率和粪便含水量,通过抑制核因子-kappaB(nuclear factor-kappaB,NF-κB)和Notch信号通路可显著上调IBS-D模型大鼠OCLN和ZO-1的表达,促进肠黏膜屏障的修复。肠道黏膜屏障稳定与肠道通透性息息相关,肠道通透性的变化可受水通道蛋白(aquaporins,AQPs)影响[15]。AQPs是存在于细胞膜上转运水的特异性通道蛋白,与IBS-D发生水液代谢异常时肠道屏障受损有关[16]。张薇等[17]运用痛泻要方干预IBS-D模型大鼠后发现AQP4表达增加,除此之外,发现倍用防风时AQP4表达显著增加,有助于修复肠黏膜屏障。

1.2 改善肠道菌群紊乱

肠道菌群与机体共存,健康人体内定植数量约为1014个,超过1 000种,具有促进营养物质消化及吸收、产生不同的有益化合物和激活肠道免疫系统等作用[18]。肠道菌群失衡是IBS发生并使其症状持续存在的潜在因素之一[19]。目前,西医多采用粪便微生物群移植、口服合生元和益生菌胶囊等方法治疗该病,但需要在医治前识别相应菌群方可提高疗效,并且粪便微生物群移植法定植的途径及制剂类型尚无共识。研究发现,IBS-D肠道菌群与中医证候之间存在相关性,脾肾阳虚证中梭杆菌和肠杆菌水平显著升高,链球菌在肝郁脾虚证中更具特异性[20]。丁姮月等[21]通过对比实验发现,健康小鼠和IBS-D小鼠肠道菌群构成及构成比均存在差异。李凌一等[22]对IBS-D模型大鼠的肠道菌群分析结果显示,伯克氏菌科、丹毒丝菌科等12科属的肠道菌群丰度升高明显,痛泻要方改善肠道菌群紊乱的效果优于微生态制剂,并且提高了肠道定植抗力。张建峰等[23]采用16srDNA测序法分析了IBS-D大鼠肠道菌群治疗前后在不同分类层级上的变化,发现痛泻要方治疗后有益菌丰富度相对增加,病原菌丰富度降低,证明痛泻要方可显著促进肠道菌群紊乱恢复。彭思颖等[24]研究表明痛泻要方组小鼠质量和腹部退缩反射评分显著高于模型组,且痛泻要方上调了菌门粪便微生物群拟杆菌的丰度,而变形杆菌、螺旋藻和疣状菌的丰度降低。

1.3 减轻肠道炎症反应

肠道是人体最大的免疫器官,IBS的发生与肠道黏膜低度炎症及免疫失衡密切相关,免疫细胞和细胞因子的异常改变促进了炎症反应的发展[25]。多项研究发现,IBS患者肠道黏膜免疫细胞增加,结肠活检多可见肥大细胞和嗜酸性粒细胞表达升高[26-27]。在IBS患者中细胞因子的作用不容忽视, 其中促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的不平衡在 IBS的发病机制中起着重要作用[28]。白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)是免疫系统中重要的促炎细胞因子,并充当黏膜损伤介质[29]。IL-6可诱导多种控制急性炎症的蛋白质的表达,发挥促炎作用[30]。IL-8由单核细胞、内皮细胞和各种上皮细胞产生,可影响感染反应和各种炎症性疾病[31]。TNF-α是一种刺激各种促炎分子产生,并最终导致细胞坏死或凋亡的多效性细胞分子[32]。研究发现,中药白术有效成分白术油通过抑制干细胞因子(stem cell factor,SCF)/ c-kit通路调节TNF-α、IL-6、IL-10的含量,改善肠道炎症[33]。多项研究证实,痛泻要方通过下调血清中促炎细胞因子IL-1β、IL-8、IL-12、TNF-α或上调抗炎细胞因子IL-10的含量,抑制肠道炎症反应,调节肠道免疫,达到缓解IBS症状的作用[34-35],其中可能涉及影响p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路活化[36]、抑制NF-κB和Notch信号通路的异常激活[14]等。

1.4 缓解胃肠道动力异常

胃肠道动力异常是IBS发病的重要病理生理基础,以结肠表现为主,其不同亚型患者胃肠道动力的改变各不相同。胃肠道动力是胃肠道肌肉收缩或蠕动引起胃肠道运动或运输障碍的一种能力,易受胃肠激素、脑肠肽、肠道菌群和Cajal间质细胞等调控,其收缩的频率和强度显著影响患者的病情变化[37]。我国受胃肠道动力障碍困扰的就诊人数超过40%,因IBS就诊患者为其中之一[38]。徐晖等[39]证实了痛泻要方可降低IBS-D模型大鼠平滑肌收缩,减慢其胃肠道蠕动,缓解腹泻、腹痛症状,可能通过调控C-kit/SCF信号通路发挥作用。研究发现,痛泻要方可明显延长IBS模型大鼠玻璃珠放电时间,有效改善大鼠结肠转运的功能[40]。杨成等[41]通过实验证明了痛泻要方可减少IBS-D模型大鼠的结肠平滑肌运动指数,抑制其收缩频率,中药干预后趋于正常水平。

1.5 降低内脏高敏感性

内脏高敏感性指机体内脏器官的疼痛或不适感等对刺激的感知能力增强,明显高于正常人。已经证实IBS-D患者具有较低的结肠痛阈值,尤其在急性应激、心理压力、炎症因素下,痛阈值与IBS症状严重程度显著相关[42]。内脏高敏感性被认为是导致IBS-D发生的重要机制之一[43]。瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)通道是研究最广泛的导致内脏高敏反应的离子通道家族成员,IBS-D的发生多与外周感觉神经元中瞬时受体电位阳离子通道(transient receptor potential cation channels,TRPV)中TRPV1上调和致敏有关,表达水平与疾病的严重程度呈正相关[44-45]。吴嫣然[46]实验证明了痛泻要方可明显降低内脏高敏感性,其机制可能与下调TRPV1的表达相关。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是肠道中一种关键的旁分泌和神经分泌信号分子,在调节肠道神经系统的发育与神经发生、炎症、感受、分泌和肝脏再生等方面起着至关重要的作用[47]。5-HT转运蛋白(serotonin transporter,SERT)的作用是在有效部位快速再吸收5-HT,并调节5-HT的作用时间和强度[48]。苗艳芳等[49]研究证实了痛泻要方可明显改善IBS-D模型大鼠的症状,通过调节5-HT、SERT的表达抑制内脏高敏感。任婷婷等[50-51]利用气囊直肠刺激和腹壁回缩反射法探索实验大鼠的内脏高敏感性,验证了痛泻要方可显著改善IBS-D症状,并且发现IBS-D的发病机制可能与下调5-HT受体5-HT1R、5-HT3R的表达密切相关。郭军雄等[52]研究证实痛泻要方通过下调p38 MAPK、丝裂原和应激激酶(mitogen and stress kinase,MSK)1磷酸化和环磷腺苷效应元件结合蛋白(cyclic-AMP response binding protein,CREB)的表达,抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)亢进来降低IBS-D大鼠内脏高敏感性。

1.6 调节脑肠轴异常

IBS作为身心受损的肠道疾病,脑肠轴的破坏和改变均会导致本病的发生。脑肠轴是胃肠道系统和中枢神经系统之间相互作用的双向调节轴[53],其互动多受脑肠肽调节,脑肠肽具有神经肽和胃肠激素的双重身份,包括血管活性肠肽(vasoactive Intestinal Peptide,VIP)、P物质(substanceP,SP)、神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)和5-HT等[54],影响肠道的蠕动功能。VIP具有调节肠道分泌和运动的作用,有助于快速促进腹泻和刺激大鼠结肠运动功能加速[55]。SP是一种促炎感觉神经肽,参与触发内脏痛敏感性和加速胃肠道运动[56]。NPY是一种由36个基因组成的神经递质,在消化道中,NPY在大脑中的传递主要是通过控制胃肠蠕动和电解质分泌实现的[57]。胡莹等[58]实验证明痛泻要方通过下调5-HT和SP含量明显改善IBS-D大鼠稀便率、腹部退缩反射评分值及症状。臧希[59]实验结果表明痛泻要方可以通过下调SP、5-HT,升高NPY含量缓解IBS症状,削弱疼痛信号传递,降低黏液分泌,抑制肠道病态运动。岳寅等[40]采用母子分离的造模方法研究痛泻要方对IBS大鼠脑肠轴的影响,亦得到相似结论。

1.7 缓解精神心理因素

IBS的发病与焦虑、抑郁等精神心理因素息息相关,其同时发生率估计在 44%和84%之间,其中以IBS-M最多见[60]。精神心理因素会导致IBS患者免疫功能障碍[61]、肠道菌群变化[62],同时较低的社会经济地位和新型冠状病毒大流行均会增加该病的发病率或加重本病症状[63-64]。一项研究分析并确认了6个IBS 的遗传易感性位点,发现其中涉及的前4种基因(NCAM1、CADM2、PHF2/FAM120A、DOCK9)与情绪和焦虑症有关[65]。基于网络药理学研究发现,痛泻要方治疗IBS和抑郁症有6个相同的关键作用机制,包括氧化应激、免疫调控、炎症、凋亡以及内分泌代谢[66]。张北华等[67]实验结果表明痛泻要方通过减少IBS-D模型大鼠5-HT含量来降低其内脏高敏感性,缓解其焦虑、抑郁状态。王珊珊等[68]发现痛泻要方联合针灸治疗IBS-D患者效佳,其作用机制可能为通过调节ERK1 mRNA和ERK2 mRNA在MAPK信号通路中的表达,降低血清降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)和VIP水平,改善患者焦虑抑郁。

2 痛泻要方治疗IBS的临床研究

IBS一直是国内外研究的热点、重点疾病,因发病机制不清楚和缺乏准确的治疗靶点,临床上只能选择常规药物对症治疗,短暂缓解腹痛、腹泻、便秘或兼夹症状,效果欠佳。又常因炎症性肠病或精神心理等因素诱发,不能从根本上为患者消除困扰,严重影响其日常生活。多项研究表明,痛泻要方治疗IBS的安全性和有效性高于常规药物,它还能显著减低不良反应,延迟疾病复发[69-70]。痛泻要方及其加减联合常规西药能够显著改善IBS患者不适症状,同时还能维持胃肠道正常功能,有效控制病情,防止疾病进一步发展。王栩芮等[71]临床研究发现,痛泻要方治疗IBS-D效果优于匹维溴铵,明显缓解腹痛、腹泻症状并调节情志,可能与降低高敏感性相关。林峰[72]研究显示,痛泻要方治疗IBS-D效果颇佳,通过调节IL-1β、IL-10达到减轻胃肠道炎症、缓解不适症状的治疗目的。姚思杰等[73]发现痛泻要方治疗IBS-D可以提高患者生活质量,通过调节肠道菌群失调、脑肠肽分泌来降低内脏高敏感性。除此之外,痛泻要方联合中医外治法亦可显著缓解患者临床症状,疗效可靠,安全性也较高[74-76]。

3 结语

综上所述,痛泻要方治疗IBS效果颇佳,值得推广。作用机制研究显示,痛泻要方可通过修复肠道黏膜通透性、改善肠道菌群改变、减轻肠道轻度炎症、缓解肠道动力异常、降低内脏高敏感性、调节脑肠轴异常和缓解精神心理因素等途径调节IBS动物模型的病理状态。临床研究结果表明,痛泻要方能显著改善IBS患者临床症状、调节胃肠道功能、维持稳定疗效、降低不良反应,效果理想。但现有研究仍然存在一些不足。如,作用机制不清楚:目前关于IBS的作用机制研究还不完整,缺乏精准治疗靶点,疗效不能保证。研究样本量小:实验和临床研究的样本量都偏少,易存在误差,可能导致科学证据的真实性不足。方药剂量不统一:大量研究结果表明,痛泻要方基础方中不同方药的剂量和加减方中的药物用量不同,影响治病疗效。缺乏系统的诊疗方案:IBS具有4个亚型,不同亚型又有不同的证型,临床表现呈多样性,诊断和治疗需要更全面的指导。IBS患者依从性差:心理精神因素对IBS影响极大,治疗个体化差异明显,情绪调节和生活方式干预对疾病的恢复至关重要,然而大多患者不能严格遵守饮食调整、运动减压等医嘱。所以,今后应该着重解决以上问题,以期为痛泻要方的实验和临床研究提供更深层次的科学依据,为发挥中医药优势治疗本病提供更全面的参考。