炎症指标与结直肠腺瘤上皮内瘤变分级的相关性分析

刘书娟，崔 静

(郑州大学第二附属医院消化内科，河南 郑州 450014)

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，是全球第三大癌症死亡原因[1]。最新调查研究显示，恶性肿瘤死因中，结直肠癌在我国女性中排第3 位，男性中排第4位[2]。肠上皮内瘤变是结直肠癌发生前的一个特殊阶段，根据病理学相应表现，可进一步分为低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)[3]。具有HGIN 的结直肠腺瘤发展为癌的风险较高[4]，一经发现，常进行内镜下治疗。然而，基于活检的诊断由于采样错误、肠道准备不充分、设备缺陷、内镜医师专业知识有限等原因，导致部分具有HGIN 的结直肠腺瘤被漏诊误诊。炎症已被认为是致癌的重要因素之一，越来越多的证据表明，全身炎症反应与肿瘤进展和预后有关[5]。然而，鲜有研究报道炎症相关指标与结直肠腺瘤上皮内瘤变级别的相关性。在临床实践中，对无创且易于获取的术前检测指标，以及在疾病早期方便实用的血常规检测指标进行分析，有利于大肠癌被早发现和早治疗，以及选择更合理的治疗方法，从而降低结直肠癌的死亡率。本研究旨在将简单易得的炎症指标科学地应用于临床实践，为结直肠癌前病变的风险评估提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究采取回顾性研究方法，选取2020年9月—2021年12月于郑州大学第二附属医院内镜室行结肠镜治疗的成年患者，根据以下纳入及排除标准，共收集200 例患者为研究对象。纳入标准如下：①年龄≥18岁；②结肠镜检查到达回盲部，并由经验丰富的内镜医师行完整的腺瘤切除治疗，以减少漏诊；③标本送病理科检查，明确诊断为具有LGIN或HGIN的结直肠腺瘤患者；④初次接受肠镜治疗的患者，临床病理资料和信息均详细完整。排除标准如下：①无腺瘤病理诊断；②严重感染；③血液系统疾病；④结直肠癌家族史、腺瘤性息肉病、黑斑息肉综合征、Lynch 综合征；⑤合并恶性肿瘤。该方案经由郑州大学第二附属医院伦理委员会审核批准(2022204)。

1.2 研究方法

收集患者一般资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、腺瘤位置、腺瘤数量、最大腺瘤直径。所有患者禁食8 h以上，抽取静脉血2 mL，检测中性粒细胞计数(neutrophil count，NEU)、血小板计数(platelet count，PLT)、淋巴细胞计数(lymphocyte count，LYM)、单核细胞计数(monocyte count，MON)、平均血小板体积 (mean platelet volume， MPV)、 癌 胚 抗 原(carcinoembryonic antigen，CEA)。计算血小板与淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、系统性免疫炎症指数(SII)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)。PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，MLR=单核细胞计数/淋巴细胞计数。结肠镜检查由具备5 年及以上经验的内镜医师操作，嘱咐患者进食易消化食物，最好流质饮食，检查当日需禁食，用聚乙二醇与二甲硅油行肠道准备，便秘者提前3 d 口服乳果糖。所有腺瘤的病理检查结果均经本院至少两位病理医师阅片后诊断，多发腺瘤记录瘤变级别最高，恶性程度最大者。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 24.0 统计学软件进行处理。计量资料以表示，两组间均数比较采用t检验，计数资料用率(%)表示，采用χ2检验比较。对PLR、NLR、SII、MLR 进行ROC 曲线分析并获得最佳截断值，选择最接近约登指数的值，然后根据临界值将患者分为两组。为了确定独立的危险因素，对在单因素析中获得P<0.05(双尾)的变量进行二元Logistic 回归分析，评价指标为OR 及95% CI。P<0.05(双尾)被认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床病理特征

200 例结直肠腺瘤患者中，男性129 例(64.5%)，女性71例(35.5%)，术后病理分析证实低级别上皮内瘤变组100 例(50%)和高级别上皮内瘤变组100 例(50%)。他们的平均年龄为(62.18±0.87)岁，腺瘤数量平均为(3.52±0.20)个，最大腺瘤直径中位数为1 cm。其他临床病理学资料，包括性别、吸烟史、饮酒史、腺瘤位置等的特征见表1。

表1 患者临床病理学资料特点(n=200)

2.2 PLR、SII与结直肠腺瘤上皮内瘤变级别的关系

PLR和SII在低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变组的差异见图1，可见高级别上皮内瘤变组的PLR明显高于低级别上皮内瘤变组(P=0.010)，高级别上皮内瘤变组的SII 明显高于低级别上皮内瘤变组(P=0.000)。

图1 PLR和SII在低级别上皮内瘤变组和高级别上皮内瘤变组的分布

2.3 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲线分析

PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲线分析结果见图2 及 表 2， 可 见 PLR 的 AUC 值 为 0.614， 95%CI 为(0.536， 0.692)， SII 的 AUC 值 为 0.656， 95%CI 为(0.580，0.731)，提示二者对结直肠腺瘤上皮内瘤变分级的预测具有较好的准确性，其最佳截断值分别为165.01、465.71，在最佳截断点敏感度和特异度分别为0.36和0.87、0.59和0.69。

图2 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲线

表2 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲线分析结果

2.4 结直肠腺瘤上皮内瘤变分级相关因素的单因素和二元Logistic回归分析

与结直肠腺瘤上皮内瘤变分级相关因素的单因素和二元Logistic 回归分析结果见表3 及表4，可见在单因素分析中，术前高PLR (P=0.000，χ2=14.299)、高NLR (P=0.001，χ2=11.636)， 高 SII (P=0.000，χ2=15.838，高MLR(P=0.000，χ2=18.516，最大腺瘤直径(P=0.000，χ2=62.821)、 腺 瘤 位 置 (P=0.000，χ2=15.287)，高CEA (P=0.000，t=-3.841)，中性粒细胞计数(P=0.001，t=-3.250)，淋巴细胞计数(P=0.033，t=2.146)、饮酒史与结直肠腺瘤的瘤变分级显著相关。然而，在瘤变分级与年龄、性别、吸烟、肿瘤数目、血小板计数、单核细胞计数、血小板体积之间没有观察到显著相关性。进一步的二元Logistic 回归分析显示，最大腺瘤直径>1 cm (OR=5.058，P=0.000)，SII>465.71(OR=1.01，P=0.049)和 PLR>165.01 (OR=0.978，P=0.046)是可以预测结直肠腺瘤发生高级别上皮内瘤变的独立危险因素。

表3 上皮内瘤变分级相关因素的单因素分析结果

表4 上皮内瘤变分级相关因素的二元Logistic回归分析结果

3 讨 论

大多数结直肠癌是通过众所周知的腺瘤-癌序列发展而来[6]，并且起源于癌前息肉(腺瘤或锯齿状息肉)，这是一个需要数年的过程[7]。腺瘤转化为浸润性癌与其组织病理学类型和大小有关，发育不良的程度决定了腺瘤向癌症的转化。与低级别上皮内瘤变的腺瘤相比，高级别上皮内瘤变的腺瘤转化为癌症的风险更高[8]。据估计，腺瘤患者的年平均转化率为0.25%，大腺瘤(≥10 mm)、绒毛状腺瘤和严重发育不良腺瘤的年转化率分别为3%、17%和37%[9]。具有高级别上皮内瘤变的结直肠腺瘤患者，在随访中异时性腺瘤5 年累积发生率为17.1%，远超过基线检查时低危腺瘤和未发现腺瘤者的4.9%和3.3%[10]，因此，发生高级别上皮内瘤变的腺瘤需要更加严密的监测。我国最新的结直肠肿瘤预防指南建议对有高级别上皮内瘤变的结直肠腺瘤患者复查时间为1~2 年[11]。由于结肠镜检查高昂的费用及活检取材的局限性，有些切除的腺瘤未作术后病理，有些患者因个人原因没有切除腺瘤。本研究分析了术前易获取的血液炎症标志物与结直肠腺瘤上皮内瘤变级别的关系，及其应用价值。

目前已证实约有15%的癌症与持续性感染和慢性炎症相关。炎症可触发初始基因突变或表观遗传机制，促进肿瘤的发生、转移和进展[12]。有研究表明，肿瘤相关炎症因子水平反映机体炎症反应程度，且可能与宫颈癌及其癌前病变相关[13]。PLR及SII已逐渐被认为是一种新的炎症标志物，被证实是肝细胞癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和胃癌的预后指标[14-17]。中性粒细胞不仅能通过外在途径改变肿瘤微环境，而且可通过内在途径分泌一些炎症介质，促进肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭、淋巴结或远处器官转移以及细胞衰老[18-19]。血小板活化可以作为癌细胞的化学引诱物，诱导形成转移灶的优化条件，促进肿瘤细胞上皮向间质转化，提高循环肿瘤细胞的水平[20-21]。淋巴细胞减少常伴有白细胞增多和血小板增多，这可能有助于肿瘤细胞逃避免疫监视并防止细胞毒性T 细胞对自身免疫反应的损害[22]。高PLR及SII与肿瘤的不良预后有关。

在本研究中，我们探讨了PLR、NLR、SII、MLR与结直肠腺瘤上皮内瘤变分级的相关性，使用ROC曲线来确定临界值。在单因素分析中，发现PLR、NLR、SII、MLR与结直肠腺瘤上皮内瘤变分级具有相关性，并发现PLR、SII预测瘤变分级的敏感度和特异性优于NLR及MLR。在多因素回归分析中，发现PLR和SII 与瘤变分级相关，PLR 和SII 被证明是结直肠腺瘤高级别上皮内瘤变独立的危险因素。且PLR、SII在高级别瘤变腺瘤中的数值显著高于低级别瘤变，提示其数值越高，高级别瘤变可能性越大。

这项研究有几个局限性。首先，这是对单个中心患者的回顾性研究，样本量小。第二，研究未评估其他炎症标记物，例如CRP、TGF-β1、血小板源性生长因子、红细胞沉降率、IL-6 和IL-11 等，因为在临床工作中并不常规检测这些炎症指标。第三，我们只评估了术前实验室值，需要进一步的研究来了解PLR和SII单独或与其他标志物联合在预测结直肠腺瘤的发生高级别上皮内瘤变中的作用。尽管存在这些局限性，但PLR 和SII 可由血常规结果得出，具有价格便宜及易采集的特点，具有广泛的应用前景，未来可进行进一步的研究，深入探讨这些炎症指标与瘤变相关的机制。