艾地苯醌治疗遗忘型轻度认知功能障碍的有效性和安全性观察

戴先飞，崔瑶瑶，王琪，隋少梅，李雷，焦惠，贺燕

1 山东中医药大学第二临床医学院，济南 250355；2 山东第一医科大学研究生院；3 山东第一医科大学第一附属医院 山东省千佛山医院 老年医学-保健神经内科

轻度认知功能障碍（MCI）是指记忆力或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准［1］。研究［2］表明，大约一半被诊断为MCI 的患者将在3年内发展为痴呆，每年有10%～15%的MCI患者转化为阿尔茨海默病（AD），是健康老年人的10 倍。根据临床表现，MCI 患者又分为遗忘型（aMCI）和非遗忘型MCI（naMCI），包括单个或多个认知域受损。aMCI以记忆力减退为主要表现，并与进一步发展为AD密切相关，而naMCI多发展为非AD 痴呆［3］。因此aMCI 是AD 连续性病程中防止认知功能进一步恶化的一个关键性早期干预时间窗［4］。目前的尸检病理研究显示，58.7%的aMCI 符合AD 的病理诊断，其中β 淀粉样蛋白（Aβ）、神经元纤维缠结、炎症和线粒体功能障碍等的相互作用对神经变性产生了协同作用［5］，因而既往的诸多MCI药物干预研究应用了AD 的治疗方案。但是包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂在内的改善MCI 认知症状的药物对aMCI 的疗效有限［6］，所以探寻治疗aMCI 的药物仍有其现实意义。艾地苯醌（IDE）是辅酶Q10（CoQ10）的衍生物，在线粒体的电子传输链中充当转运蛋白，有增加神经元细胞中ATP 的产生和对抗Aβ 神经毒性的作用，早期即用于AD 的研究［7-8］，但对aMCI 的治疗研究缺乏。本研究采用单中心随机双盲安慰剂对照研究，对aMCI患者进行IDE 干预，并评估了其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 筛选2018年12月—2021年12月山东第一医科大学第一附属医院记忆门诊收治的aMCI 患者。纳入标准：符合2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：MCI 的诊断标准［9］和aMCI-Petersen 的诊断标准［10］；MoCA 评分低于年龄及教育匹配人群均值的1-1.96SD［11］（MoCA 分：文盲组≤13分、小学组≤19 分、初中及以上组≤24 分）；临床痴呆评定量表（CDR）评分=0.5；工具性日常生活活动能力量表（IADL）正常；Hachinski 缺血量表（HIS）评分＜4分；颅脑磁共振成像（MRI）扫描，海马及内嗅皮质无萎缩（内侧颞叶萎缩量表评分0 分）；未服用胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、甘露特钠等益智药物。排除标准：有其他引起认知障碍的疾病，如血管性痴呆、路易体痴呆、额颞痴呆、帕金森病痴呆、外伤性痴呆等； 有严重原发性精神心理疾病； 有严重的心、肺、肝、肾疾病及其他严重系统性疾病； 由失语等原因出现的交流、沟通障碍，不能配合量表评定；入组前4 周参与过其他临床试验。本研究经山东第一医科大学第一附属医院伦理委员会批准（YXLL-KY-2017（006）），患者或其监护人自愿参与本研究同时签署知情同意书。41 例aMCI 患者入组本研究，随机分为艾地苯醌组（IDE组）21例，对照组20 例。其中，IDE 组男9 例、女12 例，年龄（72.4 ±7.22）岁，受教育程度：文盲2例、小学学历5例、初中及以上学历14 例，既往病史：高血压12 例、冠心病7例、糖尿病6例、脑梗死2例；对照组男9例、女11例，年龄（73.1 ± 6.78）岁，受教育程度：文盲2 例、小学学历4 例、初中及以上学历14 例，既往病史：高血压12 例、冠心病10 例、糖尿病6 例、脑梗死2 例。两组患者性别、年龄、受教育程度和既往病史等一般资料具有可比性。

1.2 IDE 治疗方法 IDE 组口服IDE，30 mg/次，3次/天，对照组口服安慰剂，1 片/次，3 次/天；疗程均为12 个月。IDE（国药准字H10970137）剂型30 mg/片；安慰剂为淀粉和糊精制作的片剂。IDE 及安慰剂外观相同，均由山东第一医科大学第一附属医院临床药物研究基地（药研基地）委托齐鲁制药集团定制生产、保存、发放，药物编盲和盲底由药研基地保存，试验结束后由药研基地揭盲。

1.3 认知功能的评定 受试者均于入组时（治疗前），治疗后3、6、9、12 个月采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估认知功能，非文盲受试者接受阿尔茨海默病评定量表认知量表（ADAS-Cog）评定。

1.4 IDE 安全性评估 行心电图检查、血常规、肝功、肾功及尿常规检测，记录有无恶心、呕吐、过敏等不良反应，评估药物安全性。

1.5 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。采用S-W 检验对连续性变量进行正态性检验。对服从正态分布者，以±s表示，比较采用t检验；若不服从正态分布，以中位数（P25，P75）表示，比较采用非参数秩和检验（Wilcoxon 和Mann-WhitneyU检验）；分类变量采用频数和率（或构成比）表示，比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用广义估计方程（GEE）分析干预措施（分组）与时间的交互效应，并进一步调整年龄、性别、受教育程度、既往史等协变量后分析两组间MoCA 评分、ADAS-Cog 评分的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共有38 例受试者完成试验；3 例受试者终止试验被剔除：IDE 组1 例失访，对照组1 例未按试验方案用药，1例失访。

2.1 治疗前后两组MoCA 评分、ADAS-Cog 评分比较 IDE 组治疗后3、6、9 个月时，MoCA 评分高于治疗前（P均＜0.05），治疗后3、6、9、12 个月时ADASCog 评分均降低（P均＜0.01）；对照组治疗后9、12 个月时，MoCA 评分降低（P均＜0.05），治疗后3、6、9、12 个月时ADAS-Cog 评分均升高（P均＜0.05）。IDE组MoCA评分、ADAS-Cog评分治疗后6、9、12个月时均优于对照组（P均＜0.05），详见表1。

表1 治疗前后两组MoCA评分、ADAS-Cog评分比较（±s）

表1 治疗前后两组MoCA评分、ADAS-Cog评分比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05、**P＜0.01；与对照组同时间点比较，^P＜0.05。

组别IDE组n MoCA评分ADAS-Cog评分20治疗前治疗3个月治疗6个月治疗9个月治疗12个月对照组19.30 ± 4.692 20.35 ± 4.452*20.65 ± 4.591*^20.40 ± 4.297*^20.30 ± 4.079^13.22 ± 4.930 11.00 ± 4.058**9.78 ± 3.979**^9.33 ± 3.565**^9.28 ± 4.198**^18 11.06 ± 3.586 12.88 ± 5.414*14.25 ± 4.374*14.75 ± 3.768*15.19 ± 4.460*治疗前治疗3个月治疗6个月治疗9个月治疗12个月19.06 ± 3.472 18.22 ± 3.919 18.17 ± 3.634 17.89 ± 3.864**16.94 ± 3.523**

检查分组和时间的交互效应：P=0.001。以MoCA 评分为结局纳入分组与时间交互效应的广义估计方程结果示，IDE组与对照组MoCA评分随时间的变化趋势不同，调整年龄、性别、受教育程度、既往史等协变量后，IDE组的MoCA评分改善程度在治疗后3、6、9、12 个月均优于对照组（P均＜0.01）。以ADAS-Cog 评分为结局纳入分组与时间交互效应的广义估计方程结果示，IDE 组和对照组ADAS-Cog 评分随时间的变化趋势不同，调整年龄、性别、受教育程度、既往史等协变量后，IDE 组的ADAS-Cog 评分改善程度在治疗后3、6、9、12 个月时均优于对照组（P均＜0.01）。

2.2 两组安全性评估结果 随访期内IDE 组2 例出现失眠，表现为入睡困难，末次服药时间改为睡前4 h 后缓解。两组患者均未出现恶心、呕吐、过敏等不良反应，所有受试者各时间点的血常规、肝功、肾功、尿常规、心电图与治疗前比较均未见明显变化。

3 讨论

1997年，PETERSEN 等［12］首次将MCI 定义为一种临床和神经心理学综合征，其认知障碍介于生理性老化和痴呆之间。2011年，美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）公布了包括临床前阶段［13］、MCI 阶段［14］和痴呆阶段［15］在内的AD 诊断标准。2018年，NIA-AA 的研究框架进一步阐述了MCI 是AD 连续体的早期疾病状态这一重要特征［16］，而且该研究框架的提出是基于AD 目前仍无有效疗法的现状，希望将干预的时间窗前移到MCI 甚至临床前阶段。在AD 疾病发生发展的连续谱中Aβ 异常沉积是最早的病理变化，突触损伤紧随其后［16］，而且目前的证据提示氧化应激导致线粒体损伤是AD 早期甚至超早期突触损伤的主要机制，均与Aβ 毒性密切相关［17］。脑内氧化应激及氧化修饰可导致神经元细胞膜结构稳定性降低、蛋白功能缺失，以及DNA 损伤［18］，最终介导AD 神经元变性。当前一般认为AD 脑内氧化应激主要是氧自由基（ROS）产生增加超过细胞内抗氧化防御系统而导致的氧化还原平衡失调导致。值得注意的是，神经元线粒体功能损伤在AD ROS 产生中起到了至关重要的作用。线粒体是神经元中重要的细胞器，是神经元最主要的能量来源。线粒体经由氧化磷酸化途径产生ATP 需要电子传递链产生质子浓度梯度，而在此过程中由于电子漏出产生少量ROS。但在线粒体损伤状态下，ROS 产生增加并从线粒体内漏出，成为神经元氧化应激的主要源头。大量研究［19］发现，Aβ 可诱导线粒体产生过量的活性ROS 并加速细胞内氧化应激反应。进一步研究提示Aβ 破坏线粒体电子传递链，导致大量电子漏出，进而促进超量ROS 产生，并耗竭线粒体内抗氧化防御系统。随着线粒体内ROS 的漏出，在细胞内出现氧化应激。因而经由Aβ 线粒体毒性引起的线粒体ROS 生成及大量释放是AD 脑内氧化应激及神经元变性损伤的一个主要机制［20］。基于此，目前多项研究应用抗氧化剂对AD 患者、AD 动物和细胞模型进行干预研究，并证明了活性氧清除剂对AD 的保护作用［21-22］。MCI 患者，特别是aMCI 患者，已经存在潜在的AD 病理变化，这也提示我们有效减轻线粒体氧化应激，保护线粒体功能可能是aMCI 可行的治疗方法。

关于AD 脑内氧化应激，目前研究的抗氧化剂包括维生素C、维生素E、维生素D、胡萝卜素以及雌激素、司来吉兰等［23-26］。但是进一步临床观察发现，长期应用以上抗氧化剂治疗AD 可能增加患者罹患癌症的风险，并且部分患者表现出恶心、呕吐以及腹泻等不耐受状况［27］。CoQ10 是一种亲脂性的线粒体电子传递链（ETC）的载体和内源性抗氧化剂［28］。IDE 则是一种亲水性短链的CoQ10 结构类似物，具有与CoQ10 相同的醌环结构。但相较于CoQ10，IDE 的抗氧化作用更强，更易于通过血脑屏障，化学稳定性更好，口服吸收率高，而且脑组织中，大约34%的IDE 分布在线粒体内。目前研究证实IDE 是ETC 的重要组成部分，促进ATP 的产生，它与ETC 相互作用，可维持缺血状态下ATP 的生成；IDE 是细胞膜重要的强效抗氧化剂，即使在低氧的环境下也能发挥作用；由于其抑制脂质过氧化的能力，可保护细胞膜和线粒体免受氧化损伤，从而对抗脑缺血和中枢神经系统损伤；此外IDE 还被发现刺激神经生长因子分泌［29-30］。因此，1984年IDE 上市后先后在杜氏肌营养不良、Leber 遗传性视神经病变等多种与线粒体功能障碍相关疾病的治疗中取得了疗效［31］，治疗研究剂量每日90～900 mg 不等，即使每日剂量高达2 250 mg，其安全性和耐受性仍良好［29］。AD 相关的实验研究也发现IDE 可阻断Aβ 诱导的细胞氧化应激和ATP 水平的降低、保护AD 模型鼠的认知功能［32］；我们近期的实验研究进一步证实IDE 能够抑制Aβ 介导的线粒体ROS 产生、维持线粒体生物产能、保护与长时程记忆形成相关的蛋白激酶A-环磷酸腺苷反应元件结合蛋白信号传导通路，对Aβ 介导的皮层神经元线粒体功能损伤具有保护作用［33］。但是与实验研究的一致性不同，尽管早期有临床研究证实IDE 对AD 患者认知功能具有保护作用［34-35］，但其后的多中心、双盲、安慰剂对照试验则未能发现IDE 减缓AD 相关的认知能力下降［36］，IDE 对aMCI 患者的作用也未知。

本研究采用单中心随机双盲安慰剂对照研究设计，对aMCI 患者治疗观察12 个月，除2 例出现轻度睡眠障碍外，未发现其他不良反应。IDE组MoCA评分治疗后3、6、9 个月时高于治疗前；ADAS-Cog 评分治疗后3、6、9、12 个月时均低于治疗前。对照组MoCA 评分治疗后第9、12 个月时低于治疗前；ADAS-Cog 评分治疗后3、6、9、12 个月均高于治疗前。与对照组相比，IDE 组MoCA 和ADAS-Cog 评分治疗后6、9、12 个月时均优于对照组。本研究进一步应用GEE 对数据进行了分析，该统计方法即能校正本试验中文盲患者ADAS-Cog 评分的数据缺失，又能准确验证多次测量纵向数据之间的相关性。结果显示：以MoCA 和ADAS-Cog评分为结局纳入分组与时间交互效应的GEE，调整年龄、性别、受教育程度、既往史等协变量后，IDE组的MoCA和ADAS-Cog评分改善程度在治疗后3、6、9、12 个月时均优于对照组。上述结果提示IDE 可有效改善aMCI 患者的认知功能，安全性好。此外，对照组数据提示MCI患者MoCA 评分年自然衰减2 分左右，ADAS-Cog 评分每年增加4分左右。

综上所述，IDE 可在一定程度上改善aMCI 患者的认知功能，减缓其认知衰退进程，安全性好。aMCI 作为AD 连续性病程中防止认知功能进一步恶化的关键性早期时间窗，积极探寻有效的干预措施是有意义的。本研究样本量相对偏小，虽然应用了广义估计方程来降低统计误差，下一步仍需要继续扩大样本量，深入评估IDE 对aMCI的临床效果。