Aurora-A 激酶的作用及其在结肠癌发生发展中的研究进展

陈远健

广西柳州市人民医院 545000

Aurora激酶家族是近年来临床研究发现的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,主要参与到了中心体复制与分离、染色体浓集等多类型事件之中,会在各种有丝分裂活动、基因组完整性维持等方面发挥出重大的作用,除此之外,有研究表示[1],Aurora激酶家族还会参与到细胞有丝分裂的正常进程之中。目前,在哺乳动物的细胞学研究中发现[2],Aurora-A激酶家族中主要有Aurora-A、Aurora-B与Aurora-C三位成员,其中,Aurora-A属于Aurora激酶家族中最为重要的组成成员。据相关的文献资料调查显示[3],在诸如食管癌、肺癌、结肠癌等肿瘤疾病中,会出现Aurora-A基因高表达的特点。且据目前最新的研究资料表示[4],Aurora-A的表达水平与一些肿瘤之间的生物学特点之间形成显著相关联系,因此,Aurora-A利于有效预测一些肿瘤疾病的预后情况。诸多研究资料均显示[5-6],Aurora-A属于癌基因,包括多种物质下的蛋白底物磷酸化,因此会参与到肿瘤疾病中的病情发生与发展过程之中。与此同时,Aurora-A的过度表达会对紫杉醇等药物作用进行破坏,进而致使机体对于该类治疗药物产生耐药性。基于Aurora-A在多种恶性肿瘤下的高表达且会影响肿瘤内部生物学特性的特点,其已经成为医学界越来越关注的治疗新热点,而其中,利用Aurora-A进行小分子抑制研究,与联合化疗药物进行临床应用研究是最为关注的话题,可能会成为未来治疗恶性肿瘤疾病的新方向[7]。基于该种背景之下,本文总结分析了Aurora-A激酶在近几年内的研究思路与内容,并主要就Aurora-A激酶的生物学作用、与结肠癌等肿瘤之间的关系等方面进行了综述。

1 Aurora-A激酶的生物学作用

Aurora-A属于激酶编码基因类型,且具有作用关键性,20p13.2为其基因定位,该定位区域主要在人类的恶性肿瘤发展中存在普遍扩增性,比如常见的肿瘤类型有结肠癌、食管癌等。最早的Aurora-A激酶是在乳腺癌检测过程中被发现的,主要由氨基酸(403个)进行组合而成,并且蛋白质一级结构中分别含有可变区域与催化区域各1个,其中,催化区域处于C末端,氨基酸序列对其具有相对较高的保守性,且该区域内部存在活化环、降解框,而活化环参与了Aurora-A激酶活性的调节过程,降解框D-box则参与了Aurora-A激酶的降解过程[8-9];另一方面,在可变区域内主要位于N末端,该区域之内主要包括有3个box,其与Aurora-A内的定位、识别与中心体结合之中的相关蛋白起到密切相关性,在这其中,A-box还有利于对D-box的降解功能起到有效的激活作用[10]。

相关的细胞学研究表明[11],在G1与S期间时,Aurora-A中的mRNA与蛋白水平均处于最低数值,当处于G2与M期增大直至峰值时,则经M期间结束之后会相对在短时间内下降。Aurora-A激酶在G2直至M期间的转换期时会被激活,以促使有丝分裂早期激酶的活性增至最大。当Aurora-A处于S期间末时则会逐步分布到中心体之中,并修饰中心体。此时中心体已经完成复制过程,并且向中心粒进行复制时,细胞内部是检测不到Aurora-A激酶的,由此可见,Aurora-A激酶只是间接作用于中心体的复制过程。而据体外的培养细胞进行测定研究,发现Aurora-A的异常表达有利于对中心体的扩增起到激发作用,并且不会对Aurora-A激酶活性进行依赖。除此之外,Aurora-A在建立与维持双极纺锤体的过程中起到重大突出性作用,能够抑制Aurora-A的活性,进而导致单极纺锤体形成,而这也是双极纺锤体正确分离染色体的前提。另外,有相关资料显示[12],若人体肿瘤细胞中缺失Aurora-A,虽然会有双极纺锤体形成,但是其染色体也无法在赤道平面上进行排列,而形成该种现象的原因主要在于微管的聚集或者动粒子与微管之间的相互作用所导致的失误。

在有丝分裂过程与由于Aurora-A消耗下所导致的有丝分裂相关产物形成的过程中,Aurora-A发挥着极为重要的作用[13]。由此可见,Aurora-A基于有选择性的抑制下会对抗有丝分裂过程起到相对深远的影响作用。

2 Aurora-A激酶的功能

2.1 Aurora-A有利于分离与成熟中心体 Aurora-A激酶属于中心体蛋白,Aurora-A激酶活性在中心体分离过程中发挥了重大作用。有动物实验发现,当果蝇中的Aurora-A发生异常突变情况后,会导致中心体的分离缺陷,进一步引发出现单极纺锤体。Aurora-A对中心体的分离与调节机制尚不明确,但是目前学者普遍认为其与通过磷酸化底物而参与到中心体分离过程密不可分[6]。Aurora-A能够确保中心体成熟,且主体是通过cNN、D-TAcc与sPD-2至少这三种保守中心体蛋白而实现的。

2.2 Aurora-A能够与纺锤体装配 据最新的研究资料显示[14],Aurora-A能够对下游RanGTPase的信号通路进行调节,进而进一步调节纺锤体装配。RanGTPase能够刺激Aurora-A激酶的活性,使得Aurora-A能够有效结合TPX2,并进一步促使激酶发生自动化磷酸化与发生活化,Aurora-A激酶失活则会导致Aurora-A异常突变,进一步对纺锤体的形成造成破坏。由此可见,TPX2有利于对Aurora-A的活化进行刺激,并在纺锤体装配中起到了十分重大的临床效用价值。

3 在细胞恶性转化中的Aurora-A激酶引发机制

Aurora-A在参与到细胞恶性转化的过程之中可能主要是通过H3介导进行转化的,比如通过对H3介导的磷酸化进行调控后,促使染色质纤维发生凝集,且蛋白质的复合体向着染色质进行集结,最终引发异常染色体出现,并导致发生恶性肿瘤。Aurora-A还有可能导致P53基因造成异常突变,而突变下的P53基因及其相关产物会导致正常细胞的生长与增殖过程发生失控,DNA所破坏下的细胞会继续发生分离,进而引发肿瘤向恶性转化,但是对于其具体的引发机制还需要进一步实验探究,以得出验证[7]。Aurora-A能够在驱动样蛋白Eg与TACC3等几种比较重要的有丝分裂蛋白中进行磷酸化。而通过对上述相关功能蛋白的磷酸化,Aurora-A有助于对中心体进行动态调节并进行微管,进而稳定细胞周期下的基因组。高水平下的Aurora-A会打乱中心体与微管之间的动态性平衡,改变基因组的稳定性,进而引发肿瘤。而Aurora-A高表达下异常的有丝分裂检查点,也是导致发生肿瘤的另外一大原因。

Aurora-A与PP1之间存在两个结合位点可进行有效结合,并在细胞周期下的G2/M期间会发生活化的Aurora-A促使PP1磷酸化的表现,进而对其去磷酸化活性造成抑制,同理,PP1也能够促使已经活化的Aurora-A发生去磷酸化,进而使得Aurora-A激酶失去活性。因此,Aurora-A与PP1之间的反馈调节是处于相对平衡的状态之下的,若该种平衡被打破则会促使细胞周期紊乱与染色体发生不规则性质的分离,进而容易引发肿瘤。另一方面,Aurora-A激酶能够通过对机体内部端粒酶活性进行诱导而参与到转化细胞过程之中。端粒酶具备逆转录活性,能够以RNA作为模板,以此添加序列直至染色体的末端中,进而延长端粒与维持端粒长度,促使细胞进而获得无限制增殖的细胞能力,最终形成永生细胞。在许多的细胞发生、发展过程之中,其均与端粒酶之间存在十分密切的相关性,最高可达85.00%的人体恶性肿瘤细胞中均发现有端粒酶存在表达性[15]。采用不同的临床方法对端粒酶中所表达的阳性肿瘤细胞进行抑制后发现,该类细胞会在体外逐渐衰老进而死亡,这都表明端粒酶的激活过程是存在永生细胞的必要且重要条件要素,这也可作为端粒酶在抗癌药物研究中应用。

4 Aurora-A与结肠癌等肿瘤之间的关系

肿瘤归属于基因疾病范围之内,当细胞之中的原癌基因被激活或造成抑癌基因失活则会导致细胞的正常生长失控、分化功能发生紊乱,进而逐步发展为肿瘤。其中,结肠癌属于十分常见的一类消化系统恶性肿瘤类型,据流行学调查显示出[16],近年来我国的结肠癌发病与死亡率均呈现出上升的趋势。目前,大多学者[11,17]均认为结肠癌的病发是一个多基因参与下多个步骤发展化的复杂过程,但是对其具体病发机制并不明确。有研究表示[18],Aurora-A与多种消化系统恶性肿瘤之间的发生、发展过程存在极为密切的联系。Aurora蛋白激酶家族目前主要划分出Aurora-A、Aurora-B与Aurora-C,其中,Aurora-A主要位于细胞的中心体之上,当有丝分裂的时候Aurora-A与纺锤体的两极会互相联系并直接参与到中心体的重组活动之中。当Aurora-A过度表达则较易形成非整倍体细胞,该种细胞与肿瘤的发生、发展之间存在密切的相关性。有研究资料显示出[19],在结肠癌患者之中,对于存在高表达Aurora-A的结肠癌患者数量要高于结直肠腺瘤与正常结直肠组织患者数量(P<0.05),并且,对于浸润程度越深的患者,其Aurora-A阳性表达率会相对更高,该数据结果也提示了Aurora-A的高表达在结肠癌侵袭过程中发挥出了自身作用。目前,在其他肿瘤研究中也同样发现[20],Aurora-A的过度表达与肿瘤(膀胱癌、食管癌、胃癌等)侵袭程度之间存在较大相关性。除此之外,研究表示[21],低于5年生存率的Aurora-A患者数量要多于≥5年生存率例数,由此可见,利用Aurora-A的表达情况进行监测,可作为临床上评价结肠癌的预后指标。

有其他研究性文献资料表示[22],对比于具有二倍体下的恶性肿瘤的恶性程度而言,存在异倍体的恶性肿瘤的恶性程度会相对更高。该资料显示,Aurora-A与恶性肿瘤的异倍体之间存在十分显著的相关性,即Aurora-A会促使异倍体的形成。而导致该种情况发生的主要因素涉及2个方面：细胞质发生故障与形成有丝分裂纺锤体,通过对纺锤体检验点的激活,导致有丝分裂被终止,进而形成了异倍体。由此可见,异常的Aurora-A也可能是某一种恶性肿瘤所表现出来的病理特征,或者其与临床分期、预后等存在某种程度上的联系。但是,对于不同肿瘤类型下的研究结果与结论又不一致,因此,后续研究还需要扩大肿瘤病例数,以此获得更为理想化的研究结论[23-24]。与此同时,Aurora-A基因存在多态性,其与人体之中的肿瘤易感性关系之间存在密切的相关性,而Aurora-A基因主要划分为Ph31IIe与Val57Ile基因,该种等位基因在目前的结肠癌研究中发现存在有扩增的表现。

5 小结

就目前而言,Aurora-A激酶基因普遍被认可为属于一种新的癌基因类型,且该种基因物质备受关注,相信随着对于Aurora-A激酶功能与调控机制模式的不断研究与深入,能够帮助人类更为了解Aurora-A激酶,也更有助于了解其在结肠癌乃至其他肿瘤发生与发展过程中发挥出的机制与作用,以此为临床抗肿瘤治疗提供全新的一类研究思路,并且为临床肿瘤靶向治疗药物的开发提供更为可靠的理论依据。