肿瘤免疫治疗后皮肤不良反应论治:基于邪伏理论

王晨昱,许树才*,兰俊杰

(1.湖北中医药大学,湖北 武汉 430065;2.湖北中医药大学附属新华医院/湖北省中西医结合医院,湖北 武汉 430015)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是抑制免疫调节的单克隆抗体,主要包括程序性死亡受体(PD-1)抑制剂、程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂。 近年来,由于ICIs越来越普遍的使用导致免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)逐渐增加,其中皮肤irAEs,如皮肤干燥瘙痒、斑丘疹、黏膜炎症、皮肤光敏反应等,不仅影响患者生活质量,而且可能打击患者对抗肿瘤的信心,降低患者依从性,减弱疗效。从病因病机及病程发展来看,ICIs引起的皮肤毒性与邪伏理论有契合之处,以邪伏理论为指导论治ICIs相关皮肤毒性反应,可为ICIs引起的皮肤毒性提供中医治疗策略。

1 ICIs及引起皮肤irAEs的病理机制

ICIs包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4,其中PD-1主要表达于成熟T细胞,其配体包括PD-L1和PD-L2。PD-1与PD-L1结合可抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖和活性,减少其对周围组织的免疫应答并预防自身免疫疾病的发生。肿瘤微环境可诱导T细胞高表达PD-1,而肿瘤细胞高表达PD-L1和PD-L2,两者结合可抑制T细胞的激活和功能,并对肿瘤细胞进行免疫监视,最终导致肿瘤的生长和免疫逃逸。因此,阻断这一信号传导通路可部分恢复T细胞的功能,使其能够继续杀伤肿瘤细胞。

当前皮肤irAEs发生机制尚不完全明确,包括抑制CTLA-4、PD-1或者PD-L1后,效应T细胞的过度表达、调节性T细胞功能减弱、γ干扰素和肿瘤坏死因子的大量释放、巨噬细胞和中性粒细胞的毒性作用等,种种因素导致自体免疫功能紊乱,从而发生临床不良反应[1]。有研究表明irAEs的发生可能与疗效有一定的相关性,出现irAEs的患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都明显好于未出现不良反应的患者,尤其是皮肤毒性或内分泌系统毒性,有可能显示更好疗效[2]。皮肤irAEs通常出现在免疫治疗后几周内,也有出现在结束治疗后[3]。

2 邪伏理论

2.1 “邪伏”基本概念与成因

“邪伏”是指内外多种病理因素潜藏机体,具有初伏而不察、发时而始觉的特点,临床有邪气聚集、迁延难愈、毒邪猛烈的表现。其发病多由伏潜的邪毒遇因而发,如外感新邪、劳倦体虚、饮食不节、情志损伤等因素,发病时因人而异,缓急有别、复杂多变[4]。

“邪伏”病因包含内外两个因素,既能从外而感,也可由内中生。外感六淫邪气侵犯人体后,机体正气不充,无力产生对应性抵抗,但邪伏亦难损耗正气而发病,正邪对峙于动态平衡之中。邪气深聚于体内,必然损伤脏腑气血生理功能,正气暗耗,邪胜正退,或遇新邪外感,“邪伏”趁势由里而发,其隐匿潜藏的发病时间与正气衰弱有关。内生“邪伏”则是积微而著的过程,机体暗含内伤杂病,寒、湿、热、瘀等多种病理因素积郁体内,合而为邪,使脏腑生理功能紊乱,损伤正气,虚实夹杂,或遇外因而发病。在实际发病过程中,内外之邪不仅可以单独致病,也可相互因果。

2.2 “邪伏”发病与皮肤irAEs关系

“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”,这是中医学关于机体发病的基本观点,无论外毒内毒,正虚是邪伏的基础[4]。邪伏最早记载于《素问·生气通天论》:“冬伤于寒,春必温病。”外感邪伏,暂不发病,邪气内伏,适时而后发;或祛邪不利而致病邪残毒留伏于体内,适时重感而后发。由此可见,“邪伏”为病总以人体正气虚损、脏腑阴阳失调为前提。中医学将应用免疫药物后引起的皮肤不良反应归于“药疹”“药毒疹”范畴,皮肤irAEs也应归为此类,药疹的发生则与邪伏理论有关。有研究者认为,药疹的发生是人体动态平衡受到外来病理因素干扰,从而出现的生理功能失常[5]。

肿瘤免疫药物作为外来温热毒邪,侵犯机体,机体正气衰弱,无力驱邪外出,正邪交争,邪气暂伏聚于内脏气血之中。若机体对免疫药物耐受力下降,或应用免疫药物的药量增加,潜藏的内在邪气遇免疫药物激发而出,药毒与邪伏相合流滞于营血,内传于五脏六腑,外现于肌肤腠理,发为皮疹。恶性肿瘤患者常有先天禀赋不足,正气不充,脾胃虚弱,同时伴有“风、寒、湿、热、瘀”等病理因素侵袭,复感外来温热药毒内聚于机体内,邪气盛且正气虚,正虚毒现,邪气泛于肌肤则为皮疹。在临床中外感温热药毒与机体正气虚弱不是一成不变的,二者在疾病发展与演变的过程中往往相互交杂,既可独自发病,也可互为因果,最终导致邪气深聚于皮肤而出现斑疹、皮损等。

3 辨证施治

3.1 固本培元以扶正

明代新安医家汪机始创固本培元法以温气养血、补肾益脾、增补元气、扶正祛邪。汪机在《石山医案·病用参芪论》中言:“脾胃无伤,则水谷可入,而营卫有所资,元气有所助,病亦不生,邪亦可除矣。”正气充盈有赖于脾肾的充养,故固本培元实际上与温补脾肾有异曲同工之妙[6]。元气充足,毒邪不易内伏,同时也可鼓动邪气外出,达到驱邪的目的,减少药毒与内伏毒邪相合的概率,降低皮肤irAEs的发生概率。有研究表明,固本培元法方药多以四君子汤、补中益气汤、金匮肾气丸、六味地黄丸、右归丸、左归丸等方加减[7],常用药物为人参、黄芪、茯苓、党参、陈皮、白术、当归、甘草等。其中人参使用最多且疗效较佳,《本草汇言》谓人参“元神不足,虚赢乏力,以此培之……若久病元虚,六脉空大者……皆可用也”,由此可见人参为大补元气之药[8]。王键[9]运用固本培元法扶正治疗肺癌,驱邪外出,正胜邪退,使患者疾病有效缓解。

3.2 辨证论治以驱邪

3.2.1 热毒炽盛证 温热药毒入于体内,邪气内陷,机体不能耐受炽热毒邪,且患者肿瘤负荷持续存在,气阴已伤,热毒侵袭机体,机体无力抗邪,则发为热毒炽盛证候。本证病起急骤,病情进展迅速,肌肤表现为浸润性红斑,压制不褪色,皮肤红肿疼痛、瘙痒,起脓疱或大疱,伴有壮热烦渴、身热夜甚、心烦不寐、烦热燥扰,甚则昏狂谵妄,出现吐血、衄血等出血诸证,舌质红绛,苔少,脉细数。治法:清热解毒,透热消疹;代表方:黄连解毒汤加减。李琦[10]以化斑解毒汤加减(生地,知母,丹皮,赤芍,黄连,连翘,栀子,甘草,白藓皮,地肤子,金银花)为基本方,水煎内服,加用地塞米松10mg静脉滴注,治疗1～2个疗程之后全部治愈,平均治愈时间为15d。王宗源[11]运用清热解毒法治疗38例药物性皮疹,均达到治愈标准,皮疹全部消退。单敏洁[12]在治疗重症皮肤病时加用激素,同时使用清瘟败毒饮加减方,可减少激素用量,减轻激素的毒副作用,具有保护内脏、减轻脏器损伤的作用,且能缩短疗程,治愈后无复发。

3.2.2 湿热壅盛证 素体脾虚,正虚邪伏,脾气升降失常,脾湿不运,免疫药物入里化热,湿热相合,熏蒸肌肤,皮损表现多为水泡、红斑,水湿浸渍,渗出糜烂,瘙痒剧烈,伴有烦躁不安、精神倦怠,纳差,口干,小便黄赤,舌质红,苔黄腻,脉滑数。治法:清热利湿,凉血解毒;代表方:清热除湿汤加减。本证湿热相合,起病虽缓慢,但病势缠绵、经久难愈,治疗关键在于化湿和中、清热解毒、分消走泄。清热除湿汤由著名中医外科皮肤专家朱仁康教授创立,方中用黄芩、栀子等清热解毒,滑石、甘草、泽泻、茯苓皮等健脾化湿,生地、丹皮、赤芍等凉血解毒,诸药合用,共奏清热利湿、凉血解毒之功。曹婷等[13]使用健脾清热除湿法治疗由内湿或外湿引起的皮肤疾病,常以平胃散加五苓散燥湿健脾、行气和胃、化湿利水,再加上木通、防风、滑石等清热祛风除湿,疗效显著。

3.2.3 瘀血阻滞证 肿瘤患者长期带瘤生存,癌毒邪伏于体内,损伤人体正常生理功能,脾胃虚弱,气机升降失常,气虚与气滞并存,气虚无力推动血液运行则血瘀,气滞血液运行不畅亦可导致瘀血阻滞,患者平素可有疼痛、肿块、出血、面黧黑、皮肤瘀斑、舌质紫暗、脉细涩等症状。免疫药物进入体内,温热药毒与体内瘀血相结合,毒邪深聚于皮肤发为皮疹。此证皮损表现主要为颜色紫暗,或有结节、弥漫性肿胀、肌肤甲错、自觉疼痛加重等。治法:活血祛瘀,行气化斑;代表方:血府逐瘀汤加减。关于血府逐瘀汤的药理作用已有许多深入研究,其可以改善微循环、清除自由基,排出体内“毒素”,从而达到“去瘀生新”的目的[14]。李延等[15]研究发现,加味血府逐瘀汤能明显抑制荷瘤小鼠肿瘤细胞的生长增值,同时也可延长荷瘤小鼠的生存时间,降低肿瘤组织血管内皮细胞因子的表达。熊洁勤[16]运用血府逐瘀汤治疗临床中瘀血阻滞导致的皮肤病,取得了良好的疗效。

3.2.4 热盛伤阴证 热病后期,余热未清,阴液已伤,营阴不能濡养肌肤,药毒入里则可有皮肤潮红、干燥、脱屑、隐隐作痒,伴有口干欲饮、便干赤溲、舌绛少苔、脉细数。治法:解毒养阴,益气凉血;代表方:益胃汤加减。此时“存得一分津液,便有一分生机”,观舌有无津液,便可了解体内津液损伤程度,也有助于判断疾病预后与转归,可加入甘寒(如麦冬、生地等)之品滋养胃阴,切不可加入大剂苦寒之品,攻伐伤胃,损伤正气。治疗时也可加入丹皮、丹参、赤芍等凉血活血之品,既能清血中余热,又可活血化瘀,正所谓“恐炉烟虽熄,灰中有火也”。

4 皮肤irAEs的西医治疗

皮肤irAEs主要有斑丘疹、白癜风、银屑病、大疱性类天疱疮、药疹伴嗜酸性粒细胞增多、Sweet’s综合征、秃头症、史蒂文斯约翰逊综合征及中毒性表皮坏死松解症,其中后两者病情较重,病死率较高。目前各大指南推荐的皮肤irAEs处理措施:以糖皮质激素为基础,局部涂抹类固醇(包括倍他米松、丙酸氯倍他索乳膏或软膏),加用抗组胺药物、保湿乳膏;病情危重时,需要使用免疫抑制剂、生物制剂等。有文献报道,对于糖皮质激素治疗效果不佳的免疫相关性银屑病,使用白细胞介素-17A抑制剂治疗后临床症状得到缓解[17]。早期干预并监测皮肤irAEs的变化,有助于抑制病情恶化,以减少 ICIs的使用剂量,防止中断治疗。

5 病案举隅

患者李某,男,73岁,2016年7月15日初诊。主诉:咳嗽咳血1月余,查纤维支气管镜示:左肺占位性病变,病检病理提示:中分化鳞癌,病理分期为T3N1M0,IIIA期。2016年7月30日于我院行序贯放化疗4周期,过程顺利,疾病控制达到PR。2021年10月12日患者行免疫检查点检测示:PD-L1表达阳性。2021年11-12月行2周期免疫单药治疗(信迪利单抗200mg),2021年12月20日,患者出现全身及躯干散在红斑丘疹、水疱,超过体表面积20%,压之不褪色,破溃渗出,瘙痒剧烈,伴有精神萎靡、烦躁不安,口苦,咽干,纳差,失眠,大便秘结,小便短赤,舌质暗红,苔黄腻,脉濡数。经皮肤科医师会诊,诊断为“皮肤免疫相关性不良反应”。12月20日给予患者甲泼尼龙琥珀酸钠注射液(40mg静滴,1次/d),葡萄糖酸钙注射液(20mL静滴,1次/d),维生素C注射液(2g静滴,1次/d),氯雷他定片(10mg口服,1次/d),依巴斯汀片(10mg口服,2次/d),外用卤米松、夫西地酸软膏。2021年12月30日患者皮疹继续扩大,超过体表面积30%,随后联合中医治疗,中医辨证为药疹湿热内蕴证,方用清热除湿汤加减:黄芪40g,党参30g,生地黄30g,茯苓皮12g,黄芩10g,栀子10g,赤芍10g,牡丹皮10g,车前子10g,泽泻10g,六一散10g(包煎),苍术10g,半夏10g。7剂,水煎服,1剂/d,早晚温服。2022年1月4日患者瘙痒逐渐减轻,2022年1月10日四肢皮疹处颜色逐渐暗沉,胸背部皮疹未有明显化脓、破溃、渗出,遂将甲泼尼龙琥珀酸钠注射液逐渐减量。1月12日患者瘙痒明显减轻,精神好转,纳食增多,仍诉咽干、盗汗,上方加天花粉15g、煅牡蛎15g,继服7剂,巩固疗效。2022年1月20日,皮疹已基本痊愈。2022年2月10日行第3周期信迪利单抗治疗,患者耐受可,未再出现皮疹等不良反应。

按:该患者久病正气虚损,常损伤后天之本,脾胃虚弱,升降失常,健运失司,化湿之力减弱,适逢温热药毒入里化热,湿热相合,热迫血行,导致湿热壅盛,溢于肌肤,发为斑疹,故见水疱破溃渗出,瘙痒剧烈;同时热扰心神、热伤机体可见烦躁不安、失眠、口苦、咽干、大便秘结等。治宜清热解毒活血,利湿健脾补虚,方用清热除湿汤加减。黄芪为补益脾气之要药,党参补脾而不燥,养胃而不湿,补血而不腻[18],二药相合,培补后天之本以养护正气;黄芩、栀子清热解毒;生地、丹皮、赤芍都有凉血解毒的功效,生地还可养阴生津,丹皮与赤芍又可活血化瘀,凉血同时而无瘀滞之忧;半夏、苍术配伍,燥湿健脾,常用来治疗湿阻中焦之证;茯苓皮性平,味甘淡,有健脾利湿之效;车前子、泽泻、滑石、甘草泄热利尿通淋,使体内湿热从小便而出。后患者仍诉咽干、盗汗,考虑湿热病后期,患者体内热邪已解,营阴已伤,阴津不足,加入天花粉生津止渴,煅牡蛎敛阴止汗。此方以凉血、利湿、解毒、健脾、补虚共和一方,在驱邪的同时固护本源之地,则内湿可化,热毒可除,症状可消。

6 结语

中医药联合西医治疗皮肤irAEs,能够减少使用糖皮质激素的副作用,有效缩短皮肤毒性的病程,缓解患者痛苦。而且中药在免疫方面大有可为,研究表明,许多中药有效成分、中药复方等能从免疫器官、免疫细胞等多种途径调节免疫功能,发挥中药抗肿瘤活性[19-20]。临床上,基于正虚邪伏理论辨证论治,在抗肿瘤的同时,可从患者病因病机、皮损表现、伴随症状、治法、方药等多个方面进行综合治疗,对患者制定个体化治疗方案,有效阻遏皮肤irAEs的进展,使患者皮肤不良反应迅速缓解,从而提高患者生活质量。