吴玉华基于“虚、火、瘀”治疗化疗相关性血小板减少症经验

胡伟佳,吴玉华,喻心蕾,张会争

(1.湖南中医药大学 研究生院,湖南 长沙 410208;2.湖南省中医药研究院附属医院 肿瘤科,湖南 长沙 410006)

化疗作为抗肿瘤治疗必不可少的治疗手段,在抗肿瘤治疗中有着举足轻重的作用,但肿瘤化疗相关性血小板减少症(chemotherapy-related thrombocytopenia,CIT) 的发生,导致不得不进行抗肿瘤药物的剂量调整,延迟了治疗时间,难以做到规范化治疗,从而降低肿瘤的治疗预期效果,对于患者预后和生存质量都有一定程度的影响。CIT为肿瘤化疗常见不良反应,CIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生的抑制作用,可能会导致外周血中血小板计数低于 100×109/L[1]。 不同肿瘤的治疗方案不同,治疗周期亦有区别,且患者本身体质差异,发生CIT的程度也有差异性,严重的CIT可致患者死亡。当前临床纠正血小板减少的方法包括输注血小板[2],以应用重组白细胞介素-11(rh IL-11) 或重组血小板生成素(rh TPO)为主要措施[3-5]。但各类药物的使用亦可能导致乏力、发热、水肿等不良反应[6-8]。除不良反应外,促血小板生成因子还存在起效缓、疗效不稳定、价格昂贵等缺点,而中医药治疗 CIT一直是研讨热点[9-11]。根据CIT患者易出现乏力、纳差、消瘦、皮肤瘀斑瘀点、出血等临床症状,中医认为CIT归属于“血证”“虚劳”范畴。吴玉华教授师从国医大师潘敏求教授,从事临床工作近40年,现为湖南省第四批老中医专家学术经验继承工作指导老师,致力于研究中医药防治恶性肿瘤、血小板减少等病症。吴教授认为CIT的发生与“虚、火、瘀”关系密切,在治疗过程中注重补虚、降火、祛瘀之法,临床疗效显著。本研究将从病因病机、治法、典型医案等诸方面阐述吴玉华教授治疗CIT的经验。

1 病因病机

1.1 邪盛正衰,脏腑虚损

1.1.1 癌毒致虚 CIT多与癌毒本身相关,癌毒致病多指人体正气亏虚,脏腑功能失调,气滞血瘀、痰瘀毒聚,日久积滞而成有形之肿块,其主要表现为肿块逐渐增大,质地坚韧,时有疼痛,并伴有发热、乏力、纳差等不适,出现机体日渐消瘦、免疫力逐渐下降等特征。《素问·评热病论》云:“邪之所凑,其气必虚。”在六淫邪毒、内伤情志、饮食失调、久病亏虚、旧疾传变多种致病因素的影响下,机体产生气滞、血瘀、痰结、毒聚、气血亏虚等病理变化,导致人体脏腑虚损、气血阴阳失衡。癌毒致病病位不一,多与肝、脾、肾三脏关系密切。中医五藏学说认为,肝藏血,主疏泄,共同调节人体气血运行;脾统血,主运化,为后天之本,气血生化之源;肾藏精,为先天之本,主一身之阴阳。癌毒积聚三脏则脏腑虚损,正气衰败,则脾失健运,气血生化乏源,后天无以滋养先天,则肾精亏损,髓无所养;肝失疏泄,气机郁结,阻碍气血运行,血运不畅,肝无所藏。《素问·通评虚实论》认为 “精气夺则虚”,说明外邪致病,易导致人体气血津液亏虚,癌毒致病亦是此理。

1.1.2 药毒致虚 CIT发生最为关键的因素是“药毒”(化疗药物),其性质或大寒、或大热,性峻力猛,具有祛邪消积,易致机体阴阳失调、脏腑形骸损伤、气血津液耗损等特性。明代虞抟《医学正传》云:“惟五脏充足,六腑调和,经脉强盛,虽有所伤,也不为病”,说明正气充足,机体才可抵御外邪。癌毒致病本有正虚,加之化疗药毒侵袭,则机体呈“邪盛正衰”之象。药毒致病:一可直接造成机体损伤,如脏腑、形骸损伤,或致全身气血津液损耗,导致机体出现神疲乏力、脉细弱无力等症状;二可干扰机体功能活动,如药毒中伤脾胃,脾虚胃弱,脾胃运化失常,气血生化无源,后天无以滋养先天,则精血匮乏,导致机体出现腰膝酸软、纳差、气短等。《素问·上古天真论》云:“肾者主水,受五脏六腑之精而藏之,故五脏盛乃能泻。”肾藏精,肝藏血,肝肾精血同源,可为互化,肾精可化为肝血,肝血亦可化作肾精。若后天脾胃亏虚、气血生化乏源,难以滋养肝肾,肝肾虚损则精亏血少,无以滋养髓海,如此循环,则精气不足,骨髓失养,髓不生血,则会出现CIT诸症。

1.2 火邪炽盛,迫血妄行

CIT患者临床以全身皮肤散在出血点、各部位出血为特征,根据其临床特点,可将CIT归属于中医“血证”范畴。中医之血证的发生,主要由于各种原因所致的“火热熏蒸”或“气虚不摄”,迫使血液不循于常道,上溢于口鼻出现鼻衄、齿衄、咳血等,下泄于前后二阴出现尿血、便血等。血证辨证要点以辨虚、实为主。虚证以气虚不能摄血和阴虚火旺灼伤血络,血溢脉外而出血;实证主要是火热熏灼,血热妄行而致出血。宋代严用和《济生方·失血论治》认为:“夫血之妄行也,未有不因热之所发。盖血得热则淖溢,血气俱热,血随气上,乃吐衄也。”金代刘完素《素问玄机原病式·热类》认为:“血溢者,上出也。心养于血,故热甚则血有余而妄行。血泄,热客下焦,而大小便血也。”火热之邪侵犯血脉,灼伤脉络,迫使血液不循脉络而行,导致各种出血性疾病的发生,如吐血、鼻衄、便血、尿血等。血证急性出血多因火邪亢盛灼伤血络,迫血妄行所致。而火热之邪亦有虚实之分,癌毒致病,大多数患者因病情而肝气郁结,加之癌毒所产生血瘀、痰结、毒聚等病理产物进一步阻碍气机,气机难以疏泄,郁而化火。药毒以热性为主,加之患者气郁化火,本为阳热亢盛体质,受药毒热邪侵袭,火热之邪更甚,谓实火。火热之邪侵袭机体,热性翻灼蒸腾,迫使津液外泄,又煎熬阴津使人体阴液耗伤,真阴亏损,致使阴不敛阳,虚火上延,阴血被扰,谓之虚火。虚实之火均可引起 CIT患者的出血,但大多出血急性期以实热为主,虚火所致出血多由实热证演变而成,虚实亦可相互转化。

1.3 瘀血内停,出血反复

在治疗CIT的过程中,尽管应用止血药物、输注血小板等并联合中医药采用滋补肝肾、健脾和胃、凉血止血之法,仍可见患者出血不止或反复出血,呈现疗效不佳的情况,考虑为出血后血溢出于脉外而导致血液瘀积,另外也可因为癌毒所致气滞、痰结、毒聚等病理产物阻碍血液运行而滞留经脉,呈现为瘀血内停之象。患者可反复出血或出血不止,并伴随有疼痛、紫绀、肌肤甲错、舌质紫暗或伴有瘀斑瘀点,或舌底脉络瘀阻,脉细涩、沉弦或结代等。

人体血液的运行与心、肺、肝、脾等脏腑功能关系密切,另外“气为血之帅”也说明气的推动和固摄作用在血液运行中扮演着重要的角色。若脾失统摄,则见皮下出血或内脏瘀血;若情志不畅,肝气郁结,气机阻滞,血液迟滞不畅,则蓄停成瘀;热邪侵袭或内生火邪,蕴结于里,熏灼津血,血液黏滞不畅而成瘀;另外血液的正常运行,需要津液等运载,肿瘤患者在癌毒及药毒的双重影响下,脾胃运化失司,气血津液乏源,加之药毒热邪煎灼津液,致使津液损耗过多,不能载血,血运不畅,塞而成瘀。瘀血毒邪停滞日久,机体气血津液运行受阻,可致髓海亏虚,影响骨髓造血功能,从而出现反复出血及出血不止等情况。因此,在治疗CIT的过程中仍要注重出血后“瘤瘀”的情况,否则瘀血内停,阻碍气血,更会影响疗效以及其他脏腑功能而导致各种病症。

2 中医治疗

吴玉华教授认为,中医治疗CIT多从“虚、火、瘀”论治。CIT发生总病机以肝脾肾三脏虚损为主,癌毒致病,本已正虚,中医治病强调“衰其大半而止”“养正积自除”的治疗原则,治疗应当注重积极调动机体正气抵御邪气侵袭,当以健脾益气、调肝补肾以扶正;药毒火邪侵袭,火热熏蒸,迫血妄行,当以清热泻火、凉血止血以治标;同时注意“止血不留瘀”,辅以祛瘀止血之法,则出血得止,新血得生;另外应注重整体,保证机体阴阳平衡。

2.1 健脾益气,调肝补肾

CIT患者多出现神疲乏力、纳差、腰膝酸软、头晕心悸等症状,其根本在于肝脾肾三脏亏损,气血津液不足,治疗CIT多采取健脾益气、调肝补肾之法。《素问·宝命全形论》言:“天地合气,命之曰人”,指出气是维持机体生命活动的基本物质。肿瘤患者多因癌毒侵袭,损伤脏腑形骸、气血津液以及机体的正常运行,表现为疲乏、纳差、消瘦等症候,呈邪盛正衰之象。加之化疗药毒损伤脾胃,脾胃运化水谷精微功能失常,后天水谷精气难以充实,肾中先天之精无所养,难以化生元气。明代李梴《医学入门》言:“血病每以胃药收功,胃气一复,其血自止”,说明血证的治疗,固护脾胃有着重要的作用。在CIT的治疗过程中,吴教授多采用健脾和胃、益气扶正之法,以归脾汤为底,随证加减,可益气补血、健脾养心。脾气健运则气血生化有源,脏腑、经络、四肢形骸有所养;精气充足,则足以抵御外邪,亦可固摄血液,使血液循行于脉内,防止溢出脉外。现代研究亦表明,归脾汤对于治疗化疗后骨髓抑制疗效显著[12]。又因脾喜燥恶湿,为防止党参、黄芪等补虚药物药性滋腻,不易消化,过用或用于本就脾运不健的患者,会妨碍脾胃运化功能,因此在治疗的同时应注意补而兼行,使得补而不滞,应用补虚类药物时更应注重药物剂量,并适当配伍薏苡仁、陈皮等药物健脾化湿。

大多数肿瘤患者因病情志不畅,肝气郁结,气机不畅,肝疏泄功能减退,无以调节脾胃气机升降,导致肝脾不和;另外气血津液的运行也得益于肝的疏泄功能,因此在治疗时选用白芍,配伍川芎、当归等药物,收敛肝阴,养血柔肝;郁金既能活血祛瘀以生新,又能疏肝行气以解郁。化疗是周期性治疗,药物的毒性亦可累积,会进一步加重脏腑损伤,张景岳所著《景岳全书》有言:“五脏之伤,穷必及肾”,说明久病不愈,五脏阴阳受损,日久会导致肾的阴阳失调。肾为水火之宅,脏腑阴阳之本,寓真阴而涵真阳,阴阳相互对立又相互制约,且互为根本。肾精、肾气作为肾主一身阴阳的物质基础,当肾阴虚到一定程度,则会伤及肾阳,反之亦然,最终导致肾阴阳两虚的状态,因此肾中精气的充足对维持机体的平衡起着重要作用。故治疗当以益肾填精、阴阳双补为主,取生地黄、枸杞、桑椹、女贞子滋肾阴以养血;加淫羊藿、锁阳、绞股蓝等温肾助阳,阳气旺盛,则气能帅血循经而行。另《黄帝内经》所述“肝肾同源”也表明肝肾两脏生理病理密切相关,肝肾共同起源于先天生殖之精,且共同受肾所藏的先后天综合之精所充养。《灵枢·经脉》所言“人始生,先成精,精成而脑髓生”,《素问·阴阳应象大论》所述“肾生骨髓,髓生肝”,都是说肝脾肾三脏得以调和,则气血生化有源,血有所固,髓有所养,从而减少CIT诸症的发生。

2.2 清热泻火,凉血止血

CIT急性期常以发热、汗出、口干、大便干、舌红苔黄脉滑数,并伴有吐血、鼻衄、齿衄、便血、皮下瘀斑瘀点等出血症状,火热熏灼,损伤脉络,是CIT最常见的病因病机。《血证论·吐血》载:“存得一分血,便保得一分命”;《景岳全书·血证》载:“动者多由于火,火盛则迫血妄行”,表明CIT急性期出血,当以清热泻火、凉血止血为其第一要务。吴教授认为,根据证候虚实的不同,实热证因火热熏蒸,迫血妄行,应当以清热泻火、凉血止血为法,血得热则行,血凉则自能归经,用药如大黄、地榆、黄芩、小蓟、白茅根等;虚热证因阴虚火旺动血,血溢脉外,应当以滋阴降火为法,用药如生地黄、枸杞、龟胶、墨旱莲等。根据出血的部位不同,亦可有针对性地选择不同的方药进行诊治。

若过食辛辣,或肝气犯胃,胃络损伤,则呈吐血,大黄可作为首选药物,现代药理学研究表明大黄止血效果甚佳[13],还可选白及、伏龙肝。鼻衄主要病机为火热与瘀血,与肺热、肝火、胃热相关,常用凉血祛瘀之法,多在辨证论治的基础上,加用川牛膝、白茅根、血余炭等引血归经、凉血收敛止血的药物。若为尿血,则有下焦湿热、阴虚火旺虚实之分,实热证以清热利湿、凉血止血为法,多选用小蓟、石韦、血余炭、蒲黄等药,既能凉血止血,又能利小便;虚热证以滋阴降火、养血止血为法,多选用知柏地黄丸随证加减。便血多因肠道湿热,有远血、近血之分,远血可选伏龙肝、白及等,近血可选槐花、地榆、仙鹤草等。皮下瘀斑瘀点,若为血热妄行,则选用水牛角、生地等;若为阴虚火旺,则可用茜草、侧柏叶等。

2.3 祛瘀止血,新血得生

唐容川《血证论》提出血证治血:“血止之后,其离经而未吐出者,是为瘀血……必亟为消除……”血瘀贯穿CIT的始终,可因火热之邪煎熬阴液,气虚难以固摄,血不循经或是病程日久入络而产生,瘀血不去,新血不生,常导致止血不住或者出血反复发作,迁延不愈。故而在治疗CIT的过程中多配伍以活血祛瘀止血之药,使得养血而不壅滞,活血而不伤血。离经之血,瘀滞体内,血脉涩滞,可致血运不畅或血行停滞,血出不止者,药用郁金、三七、蒲黄、鸡血藤、仙鹤草、失笑散等祛瘀止血药物。有研究表明,鸡血藤不仅能抗癌、改善血液循环,还能很好地改善化疗后骨髓抑制患者白细胞、血小板减少的情况,临床疗效显著[14-15]。另外,出血之后常有留瘀,因此CIT的治疗都应消瘀,根据临床症候不同辨证施治,采取祛瘀止血、活血通络、祛瘀生新等法,使得出血止、瘀血去而新血生。肿瘤患者本就气血虚弱,使用活血祛瘀药物之时,应当注重药物剂量及使用时间,若祛瘀过猛,或久服,则可耗血伤正,故而常配伍黄芪、当归等养血益气之品,以求祛瘀不伤正。

2.4 注重整体,阴阳兼顾

出血之证,根据辨证施以清热泻火、滋阴降火、补气养血、祛瘀生新等法,血出虽止,但机体因失血,不但会有血虚之证,亦有气虚,或气血两虚,重者阴阳俱损,唐容川《血证论》提出“去血既多,阴无有不虚者矣,阴者阳之守,阴虚则阳无所附……故又以补虚为收功之法”,说明血证的治疗更应注重补气养血,阴阳兼顾。气虚则正气不足,无以抵御外邪,摄血无能,应扶脾益气,用药如人参、黄芪、山药等;血虚则脉道不利,脏腑、形骸无以滋养,宜养心补肝,用药如当归、熟地等;阴阳互根互用,亦可相互转化,无论气虚或是阴虚,都可因阴损及阳,而发展成阴阳两虚之证,此时应阴阳兼顾,根据临床实际辨证使用,采用阴中求阳、或阳中求阴之法。

3 病案举隅

某患者,女,69岁,主诉:肺癌术后9月余,化疗后血小板减少4月余。患者2021年7月因体检发现肺部结节,2021年7月27日于中南大学湘雅三医院行胸腔镜下左上肺舌段切除,术中快速病检示:浸润性癌。术中术后未诉特殊不适,2021年8月9日术后病理报告:(左上肺舌段)中-低分化腺癌,以腺泡型腺癌、筛孔状及乳头状腺癌为主,局灶实体型及微乳头型腺癌,可见STAS,肿块大小2cm×1.3cm×1.1cm,紧邻被膜并小灶高位侵犯肺被膜,支气管、血管及肺离断面断端未见癌残留。免疫组化示:肿瘤细胞TTF-1(++),NapsinA:(+),P40(-),CK5/6(-)、P53(个别+),Ki67 (20%)。于2021年8月21日在湖南省肿瘤医院行PC方案治疗:培美曲塞600mg、卡铂350mg。后分别于2021年9年14日、2022年10月12日行PC方案治疗,化疗后未见明显不适。2022年10月28日复查血常规提示血小板偏低(65×109/L),遂暂停该周期化疗。2022年12月4日继续行第4周期PC方案化疗,化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制(血小板43×109/L)。2022年1月12日于中南大学湘雅三医院行骨髓穿刺示:骨髓增生活跃,粒红两系各阶段细胞形态大致正常,巨核分类产板仅占1/16,血小板少见。2022年1月24日-2022年3月17日于我院治疗,住院期间给予促进细胞生长修复、升血小板、升白细胞、纠正贫血、改善睡眠等对症支持治疗,分别于2022年1月27日,2022年2月7日、16日、21日、27日,2022年3年5日、16日输注血小板1个治疗量,病情好转出院。出院后患者至当地卫生院复查血常规示血小板示:26×109/L,于2022年3月21日初次至吴玉华教授门诊就诊。刻下:患者神疲乏力,手足心发热,盗汗,腰膝酸软,口干,无口苦,四肢皮肤可见散在瘀斑瘀点,无腹胀、腹痛、咳嗽、咳痰等不适,纳差,夜寐欠安,小便调,大便一般,近期体质量无明显下降,舌质红苔薄白,舌下络脉曲张,脉细数。西医诊断:化疗后骨髓抑制;中医诊断:虚劳、血证;中医证候:脾肾亏虚、虚火内扰,治以健脾调肝补肾、益气滋阴降火为法,方药:黄芪30g,鸡血藤30g,白芍15g,枸杞15g,薏苡仁30g,山药30g,黄精15g,当归10g,桑葚10g,灵芝10g,甘草6g,白术10g,党参15g,茯苓15g,地黄10g,川芎10g,熟地10g,女贞子10g,紫河车6g,首乌藤20g,淫羊藿10g,锁阳10g,仙鹤草20g,血余炭10g,三七粉6g。

2022年4月18日二诊:患者服药后皮肤瘀斑瘀点减少,神疲乏力改善,腰膝酸软减轻,手足心发热减轻,口干未见明显改善,时有腹部胀满不适,纳可,夜寐尚可,二便调,舌质红,苔薄白,脉细;血小板计数36×109/L。患者脾胃渐复,但出现腹部胀满,考虑方中补益药物过于滋腻,阻碍脾胃运化,前方加用山楂15g、陈皮10g,以健脾和胃;口干未见明显改善,辅以石斛10g益胃生津,滋阴清热,前法继服。

2021年5月19日三诊:患者服药后手足心发热症状明显改善,神疲乏力好转,无头晕头痛等不适,夜寐安,舌质红,苔薄白,脉细数。血小板计数56×109/L。患者阴火已去,脾胃得复,肝肾得以滋养,故而血小板渐升。续予原方。

按:该患者为肺癌术后,术后患者大多气血亏虚,且后续化疗药毒侵袭,进一步加重气血亏虚导致出现Ⅳ度骨髓抑制,经西医药物治疗及输血治疗均未见明显改善,病情反复发作,故寻求中医治疗。该患者初诊时症见神疲乏力、纳差、消瘦等脾气亏虚之象,又可见腰膝酸软、手足心发热、皮肤散在瘀斑瘀点等阴虚火旺证候,结合患者病史,辨病为虚劳、血证(紫斑),中医辨证为脾肾亏虚,虚火内扰,治以健脾调肝补肾、益气滋阴降火为法。方中黄芪、党参、白术、茯苓、甘草、当归、熟地益气健脾,补血和营;生地、白芍、桑葚、枸杞、女贞子、黄精等滋补肝肾之阴,补虚而不助热,抑火而不伐正;锁阳、淫羊藿、紫河车等温肾助阳,以达阳中求阴之意;川芎、鸡血藤、仙鹤草、血余炭、三七等凉血止血,化瘀止血,补血活血,使得瘀血去,新血生,以达止血不留瘀;首乌藤、灵芝补气养血安神;薏苡仁、山药固护脾胃,使得本方滋而不腻。全方注重健脾调肝补肾之法以治本,兼以滋阴降火以治标,散瘀止血以防变,同时注重调和阴阳,以求机体气血阴阳平衡。二诊、三诊根据患者症候变化辨证施治,随证加减,体现了中医药治疗血小板诸证的灵活性。

4 结语

吴玉华教授认为,中医治疗CIT,多从“虚、火、瘀”论治。治以健脾益气、调肝补肾、凉血止血、滋阴降火、祛瘀生新之法,更应注重整体,兼顾阴阳,恢复患者正气,以增防御外邪之力,改善患者临床症状,使得治疗能够足量足疗程完成,提高患者的生存质量,延长生存期。在治疗的过程中应坚持和强调整体审查、四诊合参,通过辨病与辨证相结合,综合分析患者所用化疗药物及剂量、个体差异、病程长短,结合舌苔、脉象,准确掌握疾病发生的病因病机,确立中医治法,选取合适的方剂联合应用,才能获得最佳疗效。