从学科发展史设计周环反应的课堂教学

马忠华，项勇刚，曹秀芳，马济美

华中农业大学理学院，武汉 430070

有机化学基于电子分布和空间结构认知化合物，探究反应机理，进而阐述不同类别反应的特征和应用。电子的重新分布导致共价键可能发生异裂或均裂，对应则发生电荷反应或自由基的变化。周环反应的电子变化规律有所不同，它的基本理论认为，反应通过环状过渡态协同进行，一步同时完成多个键的断裂与生成，不能局限于从电子分布对价键变化进行描述，需要考虑轨道空间结构和能级，这无疑会加大教与学的难度。教学中一般注重于阐述周环反应的理论逻辑，内容容易显得“骨感”。初学者难以将理论与实践关联起来，往往产生“能干什么”的困惑，这不利于学习接受新的理论。本文探究在教学中，如何帮助学生理解周环反应在有机反应中的地位，对周环反应发展历史中的典型案例进行重构，结合基本知识点与历史背景，提升学生学习兴趣，让学生辩证地认识理论和实践在化学学科发展中相互促进、不可或缺的作用。

1 周环反应对认知学科发展的意义

有机化学是在研究生命活动现象、变化规律和物质性质的实践中最早形成的学科分支之一，侧重于指向实践性的问题，为研究生命运动的规律提供必备的基础知识与实践条件[1]，早期的化学学科极度注重“经验性”知识。

周环反应理论，最具代表性的是在20世纪50–60年代形成的福井谦一(K. Fukui)的前线轨道理论和霍夫曼(R. Hoffmann)的轨道对称守恒原理。量子力学理论被引入化学，解释和指导研究复杂的化学变化，促使化学学科向“非经验性”转变，是现代有机化学发展史上的一个里程碑[2,3]。这两个理论深受早期的有机电子学说(价键理论和分子轨道理论)的影响。尤其价键理论，在我们现在有机化学课程的各章节内容中，仍然被广泛用于对官能团性质和化学反应的探究。前线轨道理论和轨道对称守恒原理，使化学工作者无需经过复杂的理论计算，即能解释主体选择性等奇妙现象，预测复杂多环骨架的生物活性分子的合成机理。

因此，不同于按照官能团划分的其他章节，周环反应的教学内容，呈现的是新的理论体系。这个体系是在有机电子学说基础上的发展和创新，更接近于反应的本质，从这一点来说，周环反应内容传递给学生的信息是学科发展的轨迹和新的高度。

2 周环反应的基本教学内容和难点

2.1 基本教学内容

周环反应的教学内容主要涉及电环化、环加成和σ-迁移三类反应的选择规则，如表1所示。前面章节中介绍过的双烯合成反应属于典型的一类环加成，这对学生本章节认知周环反应有利。本校基础有机化学教学侧重于环加成与电环化反应，对σ-迁移反应进行简要介绍。

2.2 教学难点

前线轨道理论和轨道对称守恒原理(表1)突破了有机电子学说中电子密度的局限，把分子轨道理论推到一个新的高度。如何简要、准确、生动阐述轨道对称守恒要点，是教学最大的难点。

表1 周环反应的选择规则

周环反应理论具有强大的预测能力，前线轨道理论和轨道对称守恒原理使复杂生物分子的“非经验化”化学合成成为可能。如何将复杂实例简化，帮助学生抓住周环反应选择性规律的要点，认知其对于科学研究的现实意义，也是教学中要解决的难题。

3 教学处理与设计

我们主要通过化学史挖掘，将科学家的开创性研究进行改编，使其适用于课堂教学，结合“故事”，使“骨感”的理论与实践紧密结合，丰富课堂形式，同时对学生进行科学意识的熏陶和培养。

3.1 结合发展史引入新理论

我们首先对福井谦一提出前线轨道理论的史实进行教学还原。文献报道[3,4]，福井谦一善于在纷繁复杂的化学变化中，对反应内在的奥秘进行逻辑推理，不推崇经验性的性质总结。这种思想，与当时化学发展的趋势相契合。福井谦一敏锐地捕捉到萘的芳香取代反应中的矛盾点：带有相反电荷的两种试剂，分别与萘发生取代反应时，在环上取代的位置相同(图1)。这单纯从电子效应是无法解释的，因为萘的不同位置电子密度明显存在差异。硝基的亲电取代发生在1-和5-位的话，氨基的亲核取代理应发生在2-位。福井谦一以此为突破点，提出模型，发展出前线轨道理论，先后在1952和1954年[5,6]，预测了萘的硝化反应和氨基化反应的产物选择性，都主要发生在1,5-位，与实验结果一致[7]。

图1 福井谦一对萘的硝化与氨化的理论预测及实验结果对比

我们以此为背景进行教学设计，让学生意识到，本章节的内容将不同于价键理论，新理论将探究电荷效应之外的其他因素。我们结合教材和文献内容[8]，给出简练的结果展示(图1)。其中，硝化反应是已学知识点，引导学生向新内容过渡。氨基化反应一般不会出现在教材中，我们通过三个问题引导学生切入：① 萘上各个位置的电子云分布与苯是否一样，完全平均化？② 考虑电荷效应，NH2−负离子与NO2+正离子在萘环上的取代位置会不会一样？③ 实验结果表明氨化和硝化在同样的位置发生，该修改实验结论还是理论要点？问题①在于温故，问题②在于温故后的“经验”推理，问题③促进学生“思新”。教学中点出经验推理与福井谦一理论预测结果的不同，将枯燥的理论以案例的形式初步展现，激发学生进一步学习的兴趣，但并不进一步展开理论要点。

3.2 理论难点的教学处理

3.2.1 电环化

采用原子轨道同相/异相重叠的方法，对电环化反应新形成的σ轨道进行示意，是教材及教学普遍认可的做法。前线轨道的对称守恒示意图如表1所示，表中也给出“4n热顺光对，4n + 2热对光顺”的选择定律。应用理论快速、准确对产物分子的立体选择性进行预测，对“旋转”时成环碳原子上的基团“走位”进行判断，是学生颇为头疼的问题。

我们对选律进行数字简化处理，利用简单的数学符号“+/−”，对体系进行标识。这里以关环的过程为例，基本做法如下：

① 线性共轭体系的双键数为偶数，用“+”表示；反之，双键数为奇数，用“−”表示。周环反应分为4n体系和4n + 2体系两类(n是线性共轭体系的碳原子数)，对应的双键数分别为偶数2n和奇数2n + 1。

② 观察线性共轭体系的一头一尾两端两个双键碳上的基团位置，两个基团处于相同位置时，用“+”标识；相反，两个基团处于相对(背)位置时，用“−”标识(图2)。相对(背)指两个基团分别位于各自的双键延长线的左、右两侧(或上、下两侧)，相同则指两个基团均位于延长线的左边或者右边(或上、下方)。图2中，以氢为例进行了标识，也可以对―CH3进行标识。

图2 线性共轭体系末端双键上官能团的简化标识示意

③ 加热条件用“+”表示(基态)，光照条件用“−”表示(激发态)。

④ 综合考虑上述①–③标识的三个正负号，利用数学中简单的“负负得正”的符号运算的规律，最后为“+”，表示两个考察的基团在产物中处于环同侧(顺式)，为“−”则表示它们处于环的异侧(反式)。

上面四条简化的做法，学生可以利用最直观的判断，快速预测产物立体选择性。这对于复杂分子的反应，更能体现出应用优势。图3所示是Havinga等1961年在研究维生素D时，预钙化甾醇的关环产物的立体选择性判断[9]。预钙化甾醇中，环化体系双键数3，两个末端双键的两个基团分别在延长线的左右两侧，条件为加热，所以符号依次为“− − +”，最终的符号运算结果为“+”，表示产物中，―CH3和―H这两个考察对象，处在新形成的环的同侧，同时向内(异焦钙化甾醇)或者向外(焦钙化甾醇)。

图3 运用简化标识的方法快速判断复杂分子的环化反应立体选择性

3.2.2 环加成与σ-迁移

环加成与σ-迁移的反应选律列于表1，标识的基本原则与电环化相同，具体如下：

环加成计算的双键数包括两个反应分子的双键数的总和，双键总数为奇数用“−”标识，总数为偶数用“+”标识；同样地，“+”和“−”分别对应加热和光照。不同的是，环加成涉及两个反应分子的前线轨道，这与电环化只涉及单分子前线轨道有所不同，这一个不同之处，固定用“−”标识。最后同样进行符号运算，结果“+”表示同面-同面加成允许，结果“−”表示同面-同面加成禁阻，据此快速判定产物立体选择性。例如，经典的双烯合成反应，底物双键数分别为2和1，标识为“−”，加热情况下(标识为“+”)，符号运算为“+ − −”，结果为“+”，表示加热时，双烯合成是允许的(同面-同面加成允许)。

σ-迁移也是计算双键总数后，分别用“+”和“−”标识偶数和奇数情况。σ-迁移可以看作近似于自由基轨道变化的协同反应，将自由基看作0.5个π键。例如，[1,3]-迁移为(1 + 3)/2 = 2个双键，用“+”标识；[1,5]-和[3,3]-迁移为3个双键，用“−”标识。与环加成类似，反应涉及两个“分子”的前线轨道，用“−”标识。这样，加热条件下的[1,3]-迁移，用符号标识为“+ + −”，运算结果为“−”，意味着[1,3]-迁移在加热条件下，同面迁移禁阻。光照条件下的[1,3]-迁移则标识为“+ − −”，运算结果“+”，意味着同面迁移允许。同样的方法可以快速判断[1,5]-和[3,3]-迁移的结果。

这种快速的简化处理的方法，对于应用周环反应的规则能提供方便，但教学中仍然需要根据实际情况，要求学生从前线轨道和分子轨道理论来进行理解，从而准确判断产物的立体选择性。

3.3 教学重点深化与拓展

周环反应的高立体选择性是一个非常重要的特征，尤其是在具有多环骨架的生物活性分子的合成中，科学家经常推测通过周环反应途径，实现相应的重要中间体或化合物的合成。

3.3.1 从Dewar苯实例强化轨道对称性对立体选择性的控制认识

在教学过程中，我们先从简单的双环[2.2.0]己-2,5-二烯(Dewar苯)与苯相互转化的过程出发，强化学生对轨道对称性的理解。文献数据重构如图4所示[10–12]。

图4 杜瓦苯及衍生物与苯骨架之间的转化

教学中设计四个问题，逐步引导学生进行辩证思考：

(1) 反应式Eq. 1 (图4)被报道于1962年[13]，是由光照引发电环化反应，苯环骨架转变为张力更大的双环二烯结构(Dewar苯衍生物)。那么，究竟是叔丁基形成的空间张力导致苯环骨架的变化，还是光激发分子轨道变化导致电环化反应发生？能排除空间张力的影响吗？

这个问题基于反应物中含有三个大体积的叔丁基，两个处在邻位，这很容易联想到三个大基团的空间张力，可能造成苯环骨架扭曲，导致芳香性减弱。这样，让学生意识到，新的反应类型和理论，并不是与基本的化学变化规律不相关，仍然需要综合考虑电荷效应、空间效应等影响到能量变化的因素。这是在知识层面引导学生新故结合，缓解新理论对学生心理的冲击。

(2) 在问题(1)的基础上，继续设置第二个问题，“怎么证明光激发分子轨道变化是主要因素，引起电环化？”这个问题并不要求学生给出答案，旨在引导学生进行科学严谨的思考，培养学生的科研意识和思考习惯。

(3) 反应式Eq. 2 (图4)初始报道于1963年，1971年有进一步的研究结果发表[13]，是作者在Eq. 1基础上的进一步工作，制备出简单的Dewar苯，排除了大基团的空间张力效应，也是对问题(2)的解答。这是一个4n体系的光照电环化，产物中两个氢原子处于顺式，而且形成两个含双键的四元环。这个结构的稳定性明显不如苯。结合热力学的量化数据，从Dewar苯转化为苯放热约297 kJ∙mol−1[12]，这相当于C―Br键或Cl―H键的离解能，Dewar苯应该很容易转化为苯。但是实际上，这个转化在常温下进行得极慢，两天时间仅有50%转化。那么，阻碍Dewar苯转化为稳定的芳香苯的原因是什么？进而突出电环化选律的关键作用。

(4) 第4个问题是进一步的拓展，在教学中根据实际情况选用。反应式Eq. 2中，Dewar苯转化为Z,Z,E-环己三烯是满足电环化选律的，但是反应并不能发生，表明轨道对称守恒的电环化过程不是影响反应进程的唯一因素。那么，周环反应的发生，除了满足反应选律，还需要具备哪些条件呢？这可以引导学生辩证分析影响化学反应的因素。

3.3.2 从多环骨架的构建深化知识应用

教学中选用二苯乙烯这个代表性的实例[13]，将对苯乙烯结构类比于己三烯衍生物，从简单的链式底物过度到复杂的多环结构，深化学生对周环反应构建多环骨架的认识(图5)。

制备马兜铃酸[14]等多环碳氢化合物是一个具体的例子，可以丰富学生对电环化反应构建多环骨架的认识(图5)。图3所示维生素D的研究，是通过己三烯电环化获得多环骨架的另一个实例。

图5 电环化反应从二苯乙烯衍生物构建多环骨架

环加成构建多环骨架的应用更为普遍，其中最有影响力的应该是现代有机合成之父Woodward合成维生素B12 (Vitamin B12，VB12)的工作[15]。其中构建B环前体(B’环)的过程使用SnCl4催化，后来被证明是一个周环反应，是一个典型的4 + 2过程。教学过程中对同面-同面的加成过程进行示意，如图6所示。

图6 环加成制备VB12的B环前体及立体选择性示意

环加成构成六元环，同时构成张力较大的三、四元或者七元环，在周环反应中也非常普遍。对张力环的有效构建，通过轨道对称守恒进行解释，对于学生理解立体选择性很有帮助。图4所示杜瓦苯骨架转化，也是一个得到张力环的实例。另一个简单的例子如图7所示[16]，是通过链状前体分子内的4 + 2环化，得到含有七元环的双环中间体，热后转化为倍半萜烯雪松烯。双环中间体结构简单，但是在制备七元环的同时精准控制环的立体化学结构，环加成表现出独特的优势，使反应能一步完成。

图7 4 + 2环加成构成含张力环中间体(雪松烯的合成)

实际上，环加成构建多环骨架以合成天然产物分子的实例不胜枚举，合成吗啡的C环，甾族化合物D环前体(D’环)等，都是很好的实例，简化的过程如图8所示，可以在教学过程中，根据实际情况选择使用。

图8 环加成制备多环骨架的实例(吗啡和类固醇)

在对复杂结构的活性生物分子的举例过程中，向学生传递两个基本的信息：在化学方面，周环反应构建多环骨架是天然产物分子的全合成中重要的手段；在生物体内，这些复杂分子的产生是酶催化的生物反应，周环反应常被用于推测生物作用的机制。

4 思政元素的融合

作为一门自然学科，化学对求真、创新、协作的科学精神的培养是不可或缺的。周环反应的章节内容蕴含有丰富的思政元素[17]，我们主要从以下几个方面，将思政内容动态融合于全章节。

(1) 科学的质疑与求真精神。福井谦一敏锐捕捉萘的芳香取代反应中的矛盾点，发展前线轨道理论，以及杜瓦苯与Z,Z,E-环己三烯转化的研究与发现，都是科学质疑精神的充分体现。杜瓦苯被鲍林假设为平面结构，并认定为苯的共振极限式。在这个权威理论的背景下，杜瓦苯及衍生物的成功制备，是不迷信权威、从实践出真知的科学质疑精神的充分体现。

(2) 科学理论的重大进展促进学科发展。福井谦一的理论在早期并不受重视，但在Woodward应用他的理论，指导完成VB12的全合成之后，理论极大地推动了有机合成的发展，尤其在复杂结构天然产物分子的全合成方面，这对于探索生命活动的奥秘，具有现实意义。化学理论不仅仅是解释实验结果和事实，更能促进学科长足发展，进而促进社会经济和文明的发展进步。因此，在学习有机化学的过程中，化学机理的学习是很有必要、很有意义的。

(3) 科学的协作与创新精神。Woodward组织了世界范围内一百多个科学家团队，分段进行VB12的重要片段的合成工作，历经11年，最后完成全合成，得到这个含有9个手性中心的复杂分子，创造了“诱导不对称”等合成策略。这个工作，是有机合成的案例宝库，充分体现了科学的协作创新精神。

5 结语

结合化学发展史中的经典实例，梳理周环反应理论与实践的发展脉络，引导学生展开对周环反应实践应用的思考、对学习反应机理必要性的思考、对化学“经验性”和“理论性”的深层思考，有利于学生科学思维与创新意识的培养和发展，以及培养学生用理论指导实践的创新意识。

同时，将复杂的多环化合物的合成案例适当简化，使之适合于教学，促进学生在理解基本案例的基础上，对更多复杂分子合成过程中的原理应用展开讨论，对教学设计来说，也是具有挑战性的。通过章节学习，培养学生实践出真知的科学的实践观，理论指导实践、学科交叉融合的科学的发展观，从知识传授、能力培养、价值引领三方面全面促进学生思维发展[18]。