深髓静脉征与脑小血管病影像学标志物相关性及危险因素研究

张森，白宏英*，李倩倩，李彩霞

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是最常见的慢性进行性血管疾病。这种疾病是由供应大脑白质和深层结构的小动脉、毛细血管和小静脉引起的综合征。尤其是在年龄较大的人群中，其发病率非常高。CVSD可以导致老年人出现脑卒中以及步态障碍、精神障碍、认知障碍和小便障碍等事件［1］。磁共振成像（MRI）在CSVD的诊断中起着关键作用，根据其影像学检查表现的不同，目前CSVD影像学标志物有白质高信号、腔隙性脑梗死、脑微出血、扩大的血管周围间隙、脑萎缩等［2-3］。脑深髓静脉（deep medullary vein，DMV）是位于脑深部白质内的脑小静脉，脑深髓静脉征（deep medullary vein sign，DMVs）为患侧侧脑室旁大量扩张、增粗并垂直于侧脑室的静脉影。随着磁共振技术的发展，目前可以通过应用磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技术对DMV进行一定程度的成像，SWI是一种高分辨率三维梯度回波序列并利用完全流动补偿技术的新型MRI技术。SWI对血液中的不同代谢产物（如脱氧血红蛋白、正铁血红蛋白、含铁血黄素）、铁质沉积等顺磁性物质非常敏感，可以显示出不同的特征［4］。这种独特性使得SWI成为显示脑内微出血和静脉相关结构最敏感的序列，对脑内的微出血、静止性出血、小静脉等细微血管结构显影优于CT和磁共振血管成像（MRA）序列，对急性脑梗死后出现的出血转化也具有很好的显示作用［5］，这些出血相关信号常表现为SWI图像上的低信号，目前已发现DMV与多种神经系统疾病相关。DMVs与颅内外大动脉严重狭窄或闭塞所致急性缺血性卒中密切相关，可作为一种早期、快速评估脑血管功能、预测病情严重程度和预后转归以及指导临床治疗的附加影像学表现，并在多发性硬化的辅助诊疗上有一定意义［6］。本研究探讨CSVD患者DMVs评分与CSVD影像学标志物各项评分的相关性，并分析DMVs总分升高的危险因素，为脑血管病的防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2021年1月至2022年5月于郑州大学第二附属医院神经内科及新郑市公立人民医院住院的86例CSVD患者为研究对象。纳入标准：（1）符合《中国脑小血管病诊治专家共识2021》［7］中关于CSVD的诊断；（2）无精神或神经障碍性疾病，可进行正常沟通并配合治疗；（3）年龄≥18岁，具有完全行为能力；（4）临床资料完整。排除标准：（1）继发性脑白质病变；（2）脑部MRI伪影干扰过大而影响不同评分的评估；（3）具有严重的抑郁或焦虑疾病，严重的全身性疾病，如全身重度感染、弥散性血管内凝血、心肺功能衰竭等患者。本研究获得郑州大学第二附属医院伦理委员会批准（2022175）；患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 临床资料 收集患者的基线资料包括年龄、性别、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史、急性脑卒中史、吸烟史（既往或目前吸烟≥1年）、饮酒史（每月平均饮酒≥1次，持续半年及以上）、勺型血压（患者夜间血压均值较日间均值降低10%～20%）、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血糖、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、D-二聚体、白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数。同时收集患者颅脑磁共振检查的医学数字图像（digital imaging and communications in medicine，DICOM）检查结果。

1.3 磁共振参数 使用德国西门子3.0 T磁共振，检查序列包括T1加权像、T2加权像、液体反转成像技术（fluid attenuated inversion-recovery，FLAIR）、MRA、弥散加权成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DWI）、SWI序列。其中SWI中的图像视野（FOV）为199 mm×220 mm，矩阵为232×256，层厚为1.5 mm，共有80个轴向影像图片；其余序列FOV为240 mm×240 mm，矩阵为384×384，扫描层厚为5 mm，共有20个轴向影像图片。

1.4 DMVs评分 选取患者SWI序列上基底神经节到侧脑室消失为止的连续数个层面进行评分，采用Adobe Photoshop 2021软件进行高反差保留等处理，从而进一步提高图像清晰度。对每一层面进行脑叶分区，分为左侧额叶、左侧顶叶、左侧枕叶、右侧额叶、右侧顶叶、右侧枕叶六个区，根据DMVs不同的可见性与突出性对每个区域分别进行评分，评分为0～3分（图1）。得到各脑叶分数并进行求和得到DMVs总分［8］。

图1 脑内深髓静脉征评分示意图Figure 1 Schematic diagram of cerebral deep medullary veins sign score

1.5 分组情况 为观察DMVs总分及双侧DMVs的对称性与CSVD影像学标志物评分之间的相关性，根据入组患者的DMVs总分的中位数进行分组，DMVs总分<6分的为DMVs轻度组（n=39），DMVs总分≥6分的为DMVs重度组（n=47）。

1.6 CSVD影像学标志物评分及总负荷评分 根据入组患者磁共振图像进行腔隙性脑梗死、白质高信号、脑微出血、扩大的血管周围间隙及CSVD总负荷的评分，腔隙性脑梗死为在T2或FLAIR图像上的脑实质区域直径≥3 mm的中心低信号、周围环形高信号的圆形或卵圆形病灶，存在腔隙性脑梗死病灶评为1分、无为0分［9］；白质高信号为在侧脑室旁和深部白质的T2或FLAIR图像上的高信号，根据Fazekas量表［10］对侧脑室旁和深部的白质高信号进行评分，Fazekas量表（0～6分）将侧脑室旁和深部白质病变分开评分。侧脑室旁白质高信号评分：无病变为0分，侧脑室旁帽状或者铅笔样薄层信号为1分，病变呈光滑的晕圈为2分；脑室旁不规则高信号并且延伸至深部白质为3分。深部白质高信号评分：无病变为0分，点状病变为1分，病变小部分融合为2分，病变大面积融合为3分。两者相加得到白质高信号总评分［11］。脑微出血为SWI上脑实质区域上的低信号影，边界清晰，存在脑微出血病灶评为1分、无为0分［12］；扩大的血管周围间隙为T2高信号、T1及FLAIR图像上低信号影，通常为边界光滑清楚，可呈椭圆形、圆形、线状或管状，在基底核层面对扩大的血管周围间隙程度进行分级：病灶小于10个为1级、病灶为10～25个为2级、病灶大于25个为3级［13］，分别评分为1分，2分，3分。CSVD总负荷评分：（1）腔隙性脑梗死病灶数量为0个，评为0分，数量≥1个，评为1分；（2）深部白质高信号≥2分或侧脑室旁白质高信号等于3分评为1分，反之则评为0分；（3）脑微出血灶数量为0个的评为0分，数量≥1个的评为1分；（4）基底核区扩大的血管周围间隙评级为1级的评为0分，评级为2～3级的评为1分。四项得分相加得到CSVD总负荷评分，评分越高，表示CSVD的病情程度越严重［14］。本研究由两名具有>3年神经影像学工作经验的医生在不知道患者相关信息的情况下进行视觉评分，得到两组影像学评分，将两组评分中不同的数据由这两名医生在患者信息完全保密的情况下进行讨论分析，最后得到统一的评分。

1.7 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；非正态分布的计量资料的相关性分析采用Spearman秩相关分析，以rs值0.3～<0.5为低相关，以rs值0.5～0.8为中相关，以rs值>0.8为高相关；通过多因素Logistic回归分析探讨DMVs总分升高的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 DMVs重度组患者男性所占比例、急性脑卒中史比例、吸烟史比例、尿酸水平、血红蛋白水平高于DMVs轻度组，总胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平低于DMVs轻度组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者年龄、高血压史比例、糖尿病史比例、高脂血症史比例、冠心病史比例、饮酒史比例、勺型血压、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、血糖、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、D-二聚体、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 DMVs轻度、重度组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of prominent patients with mild and prominent deep medullary veins

2.2 两组影像学标志物评分比较 DMVs重度组患者腔隙性脑梗死评分、侧脑室旁白质高信号评分、深部白质高信号评分、白质高信号总评分、脑微出血评分、扩大的血管周围间隙评分、CSVD总负荷评分高于DMVs轻度组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 DMVs轻、重度组影像学标志物评分比较〔M（P25，P75），分〕Table 2 Statistical data of imaging markers scores in cerebral small vessel disease patients with mild and prominent deep medullary veins

2.3 DMVs总分与几种影像学标志物之间的相关性DMVs总分与各种CSVD影像学评分呈正相关（P<0.05），其中DMVs评分与腔隙性脑梗死评分、侧脑室旁白质高信号评分、深部白质高信号评分、白质高信号总评分、扩大的血管周围间隙评分呈低度正相关，与脑微出血评分、CSVD总负荷评分呈中度正相关，见表3。

表3 DMVs总分与CSVD患者影像学标志物的相关性分析Table 3 Correlation between imaging markers and total score of deep medullary veins in patients with cerebral small vessel disease

2.4 DMVs总分影响因素的多因素Logisitic回归分析将单因素分析中差异有统计学意义的变量〔赋值：性别（男性=0，女性=1），急性脑卒中史（否=0，是=1），吸烟史（否=0，是=1），总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、血红蛋白水平为实测值〕作为自变量，以DMVs总分（赋值：DMVs总分<6分=0，DMVs总分≥6分=1）为因变量，逐步纳入并通过前项法筛选并进行多因素Logisitic回归分析，结果显示，急性脑卒中史、高尿酸水平、高血红蛋白水平为DMVs总分升高的危险因素（P<0.05），见表4。

表4 轻、重度DMVs总分影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of elevated total score of deep medullary veins in cerebral small vessel disease

3 讨论

随着磁共振技术的发展，目前在SWI中已经可以较为清晰地观察到DMV，主要表现为垂直于侧脑室分布的低密度条状影，这些静脉在额叶、顶叶、枕叶中均有分布，这种表现目前称为DMVs。目前关于这种DMVs在CSVD中的研究仍较少，其在CSVD中作用机制还不明确，临床工作中关于DMVs在CSVD的评估与预测的应用价值仍处于摸索阶段，且对于这种DMVs产生和进展的机制也未明确。本研究通过一种较为简单方便的评分方法对DMVs与CSVD进行了相关性分析，进一步证明DMVs在CSVD中所起到的作用，为临床工作中对CSVD的评估与预测提供了新的可能的方法。对DMVs的影响因素的分析可能会对DMVs的产生和进展机制提供新的研究思路。

有研究证明大脑中动脉型的脑卒中患者DMVs多表现为不对称性，DMVs的分型可以作为一种影像学指标来预测脑卒中预后［15］，也有研究发现短暂性脑缺血发作的患者中DMVs评分明显高于正常人［16］，DMVs表现的信号降低，与颅内静脉压增高和颅内静脉窦血栓形成有一定关系［17］，可以看出DMVs在脑血管病的产生和预后中有一定作用。

本研究在对患者信息保密的情况下进行DMVs评分，评分后与腔隙性脑梗死、白质高信号、脑微出血、扩大的血管周围间隙的评分及CSVD总负荷评分进行统计分析，得出较高的DMVs总分患者中各项CSVD影像学标志物评分的差异具有统计学意义，结合Spearman秩相关分析可得到DMVs总分与几种影像学标志物评分呈正相关，考虑DMVs的产生在CSVD的产生和进展中可能起到促进作用。根据相关性系数大小可以得到DMVs与CSVD中的侧脑室旁白质高信号评分和脑微出血呈正相关，考虑DMVs的出现可能通过不同的方面对CSVD的发生和进展产生影响。DMVs对侧脑室旁白质高信号和脑微出血产生影响可能是由于以下原因：在病理学上，DMVs的产生可能由于静脉胶原病（VC）引起，脑室周围VC与患者的白质高信号相关，证明了DMVs的进展有导致白质高信号加重的病理基础，但其在白质高信号发病机制中的潜在作用仍值得进一步研究［18］。磁敏感功能成像上静脉血管的可见性取决于血管中红细胞的脱氧情况，因此DMVs可能是DMV的血流动力学改变或静脉狭窄及阻塞的结果，一定程度上的静脉充血会导致脑白质血流循环受阻，加重脑组织缺血缺氧及脑内小血管破裂，最终导致脑微出血的加重。有急性脑卒中史和高尿酸及高血红蛋白水平可能是DMVs总分升高的危险因素，具体的机制目前还不明确，需要进一步研究探讨。CSVD在老年人中很常见，较高的脑小血管影像学标志物目前已被证明与老年人认知障碍、精神障碍、步态障碍、小便失禁等问题均存在一定的相关性，也是多种急性和慢性神经系统疾病的危险因素［1，19］。提高对CSVD的可控制影响因素的认识，有可能降低人群的神经系统疾病发病率和死亡率［20］。通过对DMVs与CSVD关系的研究，可为CSVD患者的诊断和预后提供神经影像学信息，甚至控制DMVs的进展来影响CSVD的严重程度。

综上所述，本研究通过对DMVs总分与CSVD中的影像学标志物评分的关系分析，发现DMVs总分是评估CSVD严重程度的一种手段，DMVs总分与CSVD中腔隙性脑梗死评分、侧脑室旁白质高信号评分、深部白质高信号评分、白质高信号总评分、扩大的血管周围间隙评分、脑微出血评分、CSVD总负荷评分呈正相关。急性脑卒中史和高尿酸水平、高血红蛋白水平为DMVs总分升高的危险因素，可能为DMVs产生和进展的机制研究提供思路。本研究存在一定的局限性，部分SWI存在一定的干扰，这会影响对DMVs评分和脑微出血的判断，同时由于样本量较少，还有待多中心、大样本的研究进一步证实。

作者贡献：张森负责研究方案的构思与设计、研究的实施与可行性分析，数据收集、整理、统计，结果分析与解释、图表绘制、论文撰写等工作；白宏英负责研究方案的设计指导，最终版本修订，对论文负责；李倩倩负责文章的质量控制及审校，进行监督管理；李彩霞负责患者的入组、基线资料的收集。

本文无利益冲突。