养阴活血类中药复方治疗放射性肺炎的Meta分析*

马思遥，任延毅，王雪冰，王沈玉

中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院，辽宁 沈阳 110042

放射性肺炎是一种非感染性肺部炎性病变，是胸部放疗患者的常见并发症，是肺组织受到放疗损伤发生充血、水肿及炎症细胞浸润的动态过程，严重者可发生广泛的肺纤维化，导致肺功能不可逆损害［1］。

尽管适形放疗等技术一定程度上能减少照射对正常肺组织的损伤范围，但被照射肺野的组织损伤仍不可避免。现代医学在放射性肺炎的急性期多采用激素联合抗生素治疗，对放射性肺炎有一定控制作用。近些年中医在该领域的研究日渐增多，多将其归为“肺痿”“肺痹”范畴。《金匮要略》中提到：“痿者萎也……为津灼而肺焦也”，属本虚标实，为热邪灼肺，肺失濡润，乃至肺叶焦枯，气机不畅，治节不行，百脉受阻，瘀血痹阻等导致［2-3］。治疗主要以清热、养阴、益气、活血等为主，组方各具特色，研究结果亦不尽相同［4-5］。现针对该类中药复方的随机对照试验进行系统评价，以期为临床急性放射性肺炎的防治提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究文献类型及语种公开发表的临床随机对照研究，文献语种为英语及中文。

1.2 文献研究对象1）经病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤患者，既往接受过放射线治疗者，符合急性放射性肺炎诊断标准（一般在照射后1～6个月发病；以咳嗽，胸闷，胸痛，呼吸困难和发热等症状为主要特征；X线胸片显示受照射肺野出现网状、边缘不整齐的模糊状阴影；轻者无明显异常，重者呼吸音降低，出现干湿啰音）。2）年龄20岁以上；3）中医辨证后需给予养阴活血类中药治疗者。4）Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥10个月。5）各研究组间均衡性好，性别、年龄、分期、病理类型均具有可比性。6）放疗前无感染。7）符合伦理要求，签署知情同意书。

1.3 排除标准1）既往有放射性肺炎，或合并其他肺部疾病者；2）成分不明的自拟制剂；3）中药注射液，单方制剂；4）重复发表的文献；5）未包含上述主要结局指标的文献。

1.4 干预措施

1.4.1 对照组 单纯西药治疗，包括激素联合或不联合抗生素及一般对症治疗（如吸氧、止咳化痰平喘等）。

1.4.2 观察组 在对照组治疗的基础上联合养阴活血中药复方汤剂。在放射性肺炎出现后立即开始应用，疗程为1～12周。

1.5 结局指标需包含至少1项以下结局指标：总有效率、影像学改善情况、细胞因子变化情况、肺功能改善情况。

1.5.1 临床疗效 参照《疾病临床诊断和疗效标准》［6］。症状完全缓解（CR）：咳痰、喘、咯血、呼吸困难等症状完全消失，并持续4周以上；部分缓解（PR）：症状大部分缓解，并持续4周以上；未缓解（NR）：症状未明显缓解，并持续4周以上。

总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%

1.5.2 影像学疗效判定标准 参照国际抗癌联盟（UICC）放射性肺炎疗效判断标准［7］，治愈（CR）：X线或CT检查恢复正常，稳定4周以上；好转（PR）：X线絮状阴影减少50%以上，稳定4周以上；未愈（NC）：肺部阴影无吸收或出现广泛纤维化改变，甚至出现呼吸衰竭而死亡。

总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%

1.5.3 细胞因子检测 检测治疗前后患者血浆白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子水平。

1.5.4 肺功能 用肺功能仪测定患者治疗前后肺通气功能，包括肺活量VC（L）及第一秒用力肺活量/潮气量比值(first second forced vital capacity/tidal volume，FEV1/FVC)。

1.6 检索策略检索PubMed、Embase、Medline、中国期刊全文数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(Vip Chinese Science and Technology Journal Database，VIP)及万方数据库（WanFangData）等常用的中、英文数据库，检索时间为从建库至2020年5月1日，且追溯纳入文献的参考文献，保证文献的查全率。采用主题词与自由词联合检索方式，根据不同的数据库检索形式对检索策略进行相应调整。中文检索式：放射性肺炎or放射性肺损伤or放射性肺疾病or放射性肺纤维化and中医or中药or中西医；英文检索式：radiation pneumonitis、radiation lung injury、radiation lung disease、radiation pulmonary fibrosis、traditional Chinese medicine、Chinese herbal(” Drugs，Chinese Herbal” [Mesh])OR(” Medicine，Chinese Traditional” [Mesh])OR(Chinese Herbal Drugs[Title/Abstract])OR(Chinese Plant Extracts [Title/Abstract]) OR (Traditional Chinese Medicine[Title/Abstract]) OR (Chinese Traditional Medicine [Title/Abstract]) AND (” Radiation Pneumonitis” [Mesh]) OR (” Radiation Pneumonia” [Title/Abstract]) OR (” Radiation Fibrosis” [Title/Abstract]) OR(” radiation lung injury” [Title/Abstract])AND (” Radiation Pneumonitis” [Mesh]).

1.7 资料提取由2名研究者按照纳入、排除标准及结局指标提取信息：包括研究者姓名、发表年份、样本量、纳入研究患者的性别、年龄、试验组与对照组的干预措施及用药疗程。主要考察总有效率、影像学改善情况、细胞因子变化情况、肺功能改善情况等4项结局指标。

1.8 方法学质量评价由2名研究者依据偏倚风险评估工具（Cochrane系统评价员手册）［8］对纳入的研究进行方法学质量评价，遇到分歧时通过讨论或由第3名研究者协助裁定。风险偏倚评估包括：是否采用了充分的随机方法；是否采用适当的方法保证分配隐藏；是否采用盲法；结果数据是否完整；有无选择性报告研究结果；其他偏倚来源。

1.9 统计学方法采用Stata 12.0 进行统计学分析，应用Review Manager 5.3评价文献质量。对于连续性变量以风险比（risk Ratio，RR）表示。二分类变量以均值（Mean Difference，MD）表示。采用I2检验确定研究间是否具有异质性；如各研究结果间异质性较大（I2＞50%），则采用随机效应模型进行分析；如各研究结果间异质性较小（I2≤50%），则采用固定效应模型进行分析。

由于原始文献中只给出基线和终点均值与标准差，因此引用Cochrane系统评价员手册［9］中的统计学公式对文献中的基线及终点求差值，得到治疗前后差值的平均值及标准差。公式如下：

敏感性分析为依次排除单个文献后重新进行Meta分析，观察合并效应是否改变。对于纳入数量较多的研究（10项以上）结果，采用“漏斗图”分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果最初检索了相关文献1343篇，阅读摘要后排除重复、动物实验、个案报道、综述和明显无关的研究，提取文献236篇。阅读全文，根据纳入、排除标准及结局指标，最终纳入符合标准的文献40篇。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的文献基本特征

2.2 方法学质量纳入的研究的文献中10篇文献使用随机数字表法［19，21，23，26，31、33-34、36，40，42］，1篇使用抽签［12］，1篇使用奇偶数法［47］；1篇文献未采用盲法［27］，但无法判断是否对结局产生影响，其余研究均未提及是否施盲。全部研究均报道完整，不存在缺失数据。未明确是否存在选择偏倚或其他偏倚风险。偏倚风险评价结果见图1。

图1 偏倚风险评价

2.3 主要结局指标分析

2.3.1 总有效率 共有34篇（n=2162例）文献报道了总有效率，其异质性风险较小（P=0.05，I2=31%），故采用固定效应模型进行分析。结果表明观察组即西药联合养阴活血类中药复方治疗放射性肺炎的疗效优于单独应用西药（P＜0.01，RR=1.32，95%CI［1.26，1.38］）。见图2。

图2 总有效率森林图

2.3.2 影像学改善情况 共有12篇文献报道了影像学改善情况，剔除3篇文献检查方法或疗效判定方法不一致的研究后，9篇文献（n=526例）采用了X线检查作为疗效判定标准，异质性风险较小（P=0.07，I2=45%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示观察组治疗后影像学改善优于对照组（P＜0.01，SMD=1.12，95%CI［1.01，1.25］）。见图3。

图3 影像学（X线）改善情况森林图

2.3.3 细胞因子变化情况 5篇文献（n=378例）报道了养阴活血中西医联合组治疗前后血浆IL-6水平变化情况，其异质性风险较小（P=0.38，I2=4%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示观察组IL-6变化较对照组更明显（P＜0.01，SMD=-0.96，95%CI［-1.18，-0.75］）。6篇文献（n=498例）报道了TNF-α水平变化情况，7篇文献（n=559例）报道了血浆TGF-β水平变化情况，均显示异质性风险较高，故采用随机效应模型进行分析。结果显示观察组血浆TNF-α下降程度与对照组比较差异无统计学意义（P＜0.01，SMD=-1.47，95%CI［-1.95，-1.00］）。血浆TGF-β水平变化情况与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.01，SMD=-1.44，95%CI［-1.94，-0.93］）。见图4—6。

图4 血浆IL-6变化情况森林图

图5 血浆TNF-α变化情况森林图

图6 血浆TGF-β变化情况森林图

2.3.4 肺功能 共4篇文献（n=284例）其异质性风险较小（P=0.12，I2=49%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示观察组VC（L）改善情况优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01，SMD=0.74，95%CI［0.50，0.99］）。3篇文献（n=270例）报道了养阴活血中西医联合组FEV1/FVC百分比变化情况，其异质性较小（P=0.12，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。观察组治疗前后FEV1/FVC百分比的缓解程度优于对照组（P＜0.01，SMD=0.65，95%CI［0.41，0.90］），见图7—8。

图7 VC（L）变化情况森林图

2.4 敏感性与发表偏倚依次单独剔除1篇文献后，Meta分析结果未见明显改变，提示Meta分析结果稳定。采用漏斗图对纳入大于10项的研究结局指标进行发表偏倚评价，漏斗图各点分布基本对称，提示本研究纳入的文献潜在发表偏倚度较小，文献纳入得当，结果可靠。见图9。

图8 FEV1/FVC百分比变化情况森林图

图9 发表偏倚漏斗图

3 讨论

本研究采用Meta分析的方法对40项RCT研究进行了系统评价，结果显示，应用养阴活血类中药复方的观察组在总有效率、影像学缓解情况、血浆IL-6水平变化情况、肺功能（VC、FEV1/FVC百分比）方面优于对照组。在血浆TNF-α、TGF-β水平变化方面较对照组未显示出明显差异，这可能与研究数目较少、样本量不足有关。

放射性肺炎发生机制复杂，是由IL-6、TNF-α、TGF-β等多种细胞因子参与的动态网络系统［50-52］。这些细胞因子在放疗早期即过度表达，且与照射剂量、照射时间成正相关［53］。研究表明，麦冬的水提取物及皂苷成分可抑制TNF-α，具有改善肺泡上皮细胞活性，增加局部循环血量，减少炎性渗出，抑制局部组织纤维化的作用，从而达到防治放射性肺损伤的目的［54-55］。臧倩等［53］对当归、赤芍、川芎、丹参等8味凉血活血中药进行研究，发现早期应用凉血活血中药可抑制IL-6、TNF-α及TGF-β等炎性因子表达，通过降低炎症反应的峰值、缩短峰值时间，达到减缓放射性肺炎发展进程的作用。多项动物实验证实，川芎提取物川芎嗪能够抑制炎性细胞浸润，抑制TGF-β的过度表达，中小剂量的疗效即接近口服激素药物疗效。同时该提取物亦能作用于局部微循环、抑制胶原沉积，拮抗血小板聚集和血栓形成，从而起抗纤维化的作用［56-58］。肖洪斌等［56］实验证明，桃仁、红花可多靶点抑制血小板聚集，具有抑制血栓形成、抑制肺纤维化、抗炎等作用。另有研究表明生地黄、北沙参可通过细胞、体液免疫调节作用修复损伤的肺组织，起抗炎作用［59］。

综上所述，养阴活血类中药复方联合西药可有效改善放射性肺炎患者症状、体征及影像学表现，降低IL-6等炎性因子表达，抑制放射性肺炎进程。本研究也存在一些欠缺，大部分研究未详细描述随机方法、是否进行分配隐藏以及是否采用盲法等。另外对于炎性因子及肺功能评价的研究较少，影响结果的准确性。因此，仍需要多中心、大样本、高质量的随机对照试验进一步验证养阴活血中药对肿瘤患者放射性肺炎的治疗作用。