PPIs联合半夏厚朴汤治疗胃食管反流病疗效与安全性Meta分析*

张迎春，何海艳，杨 欣，朱惠萍，黄 雪，孙宏文

南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215009

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）包括非糜烂性反流病、反流性食管炎及Barrett食管。GERD在亚洲地区的发病率日益增加，已成为消化科常见难治性疾病之一［1-3］。目前反流性食管炎——Barrett食管——异型增生——食管腺癌的发病过程［4-5］已被公认。如何有效控制GERD病程的发展成为临床一大难题。

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）作为治疗GRED的常用药，其无效率或停药后复发率较高［6-8］。因此中药内服联合PPIs治疗GRED逐渐被重视，研究证明其有助于调节酸分泌节律紊乱、降低食管对酸的敏感性、阻止反流、降低复发率［9-10］。

GRED核心病机为胃失和降，胃气上逆。《素问·经脉别论篇》中云：“脾胃气虚，若脾失健运，土不制水，则水湿内停，聚而成痰”。痰、气为病始终贯穿于GRED的发展过程，即气病而痰生，痰阻而气逆［11］，临证以半夏厚朴汤理气化痰降逆，可获良效。

目前虽有多篇文献研究PPIs联合半夏厚朴汤治疗GRED，但其疗效和安全性尚未得到科学、系统地评价。本研究通过Meta分析对已发表的相关临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）进行研究，为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究类型包括随机对照试验或直接提及“随机分组”“随机”等字样但未明确描述的研究。

1.2 研究对象结合临床症状、胃镜等并符合相关诊断标准，排除药物过敏、孕产妇、食管器质性病变、精神类疾病及其他严重原发性疾病者。

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准 参照中华医学会消化病分会《中国胃食管反流病专家共识意见》［12］。

1.3.2 中医诊断标准 参考中华中医药学会脾胃病分会《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见》［13］。

1.4 干预措施试验组为PPIs联合半夏厚朴汤加减治疗，对于用量、方法、疗程无特别限制。对照组采用其他治疗措施。

1.5 结局指标主要关注的结局指标包括：1）临床疗效；2）内镜下有效率；3）不良反应发生率；4）临床症状评分。次要关注的结局指标包括食管括约肌静息压以及复发率。疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》［14］。

1.6 文献来源及检索策略检索范围包括中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（WF）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Embase数据库，以及中国临床试验注册中心。中文检索词：胃食管反流病、非糜烂性反流病、反流性食管炎、Barrett食管、质子泵抑制剂、半夏厚朴汤、理气化痰降逆、随机对照试验；英文检索词：Gastroesophageal reflux disease、Non erosive reflux disease、Reflux Esophagitis、Barrett” s esophagus、Proton Pump Inhibitors、Traditional Chinese Medicine、Pinellia ternata and Magnolia officinalis compound decoction、Banxia Houpudecoction、Randomized Controlled Trials。采用主题词与自由词结合的方法；检索时间从建库至2020年5月；文种限制为中文与英文；对检索到的近5年的文献综述参考列表进行审查，以进一步确定可能的相关研究。如果拟纳入的文献缺乏重要数据，我们将尝试联系作者以获得相关数据。

1.7 文献筛选与数据统计两位研究者将检索结果导入EndNote数据库中，去除重复文献。阅读其他文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献。再仔细阅读并评估剩余文献的全文，根据纳入和排除标准进行剔除。若两位评价者出现分歧，交由第三名独立评价者进行裁定。由评价者将最终筛选纳入文献的基本信息及所需要的结局指标提取并输入EXCEL表格。

1.8 证据质量评价根据Cochrane Handbook 5.1.0的文献评价标准进行偏倚风险评估：1）随机序列的产生；2）分配方案的隐藏；3）对受试者和干预提供者施盲；4）对结局评价施盲；5）结果数据的完整性；6）选择性报告研究结果；7）其他偏倚来源。根据每篇文献中对以上7个方面的报告描述，给出“是”（偏倚风险低）、“否”（偏倚风险高）、“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。

1.9 统计学方法运用Review Manager 5.3软件对纳入研究的文献进行统计学处理。对于二分类变量采用危险比率（risk radio，RR）表示组间差异，计量资料采用加权均数差（weighed mean difference，WMD）表示组间差异。以上两种结果均以95%的置信区间（confidence interval，CI）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。对纳入的多个RCT研究进行异质性检验，若P＞0.1且I2＜50%，说明同质性较好，使用固定效应模型（fixed effect model）；若P＜0.1或I2≥50%，说明存在异质性，采用随机效应模型（random effect model），并进行异质性分析和处理，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。如果有超过10篇文献被纳入本研究，将绘制漏斗图进行潜在发表偏倚分析，如果漏斗图不对称，则分析其原因。

2 结果

2.1 检索结果共检索到相关文献3435篇，注册试验38项，最终14篇文献［15-28］纳入Meta分析。文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献检索及筛选流程

2.2 基线特征本研究共纳入1360例GERD患者，其中试验组684例，对照组676例，506例直接诊断为反流性食管炎（reflux esophagitis，RE），纳入本研究相关文献基线特征见表1。

表1 纳入文献的基线特征

2.3 方法学质量本研究纳入的14篇文献中4篇［15，22，24，26］采用了低风险的随机分配方法；1篇［22］采用了低风险的试验设计和分配隐藏；没有文献提及盲法，这可能与中药安慰剂制作困难、不受重视，难以做到双盲有关［29］，增加了研究者和研究对象的主观因素带来的偏倚。偏倚风险评价结果显示纳入的文献存在较大偏倚。见图2。

图2 偏倚风险评估及偏倚风险百分比

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 13篇文献［15-16，18-28］采用临床疗效作为主要结局指标，进行异质性检验，结果显示各项研究间同质性较好（P=0.94，I2=0%），采用固定效应模型，根据诊断不同进行亚组分析。8篇文献［19，21-25，27-28］诊断为GERD，分析结果为P＜0.00001，RR=1.24，95%CI［1.17，1.31］；5篇 文 献［15-16，18，20，26］诊断为RE，分析结果为P＜0.00001，RR=1.21，95%CI［1.12，1.32］，试验组与对照组疗效差异均有显著统计学意义。亚组合并后分析结果为P＜0.00001，RR=1.23，95%CI［1.17，1.29］，差异有显著统计学意义，表明PPIs联合半夏厚朴汤疗效较好，优于对照组单纯西药治疗。见图3。

图3 临床疗效比较森林图

2.4.2 内镜下有效率 4篇文献［17-18，24，28］采用内镜下有效率作为主要结局指标，进行异质性检验，结果显示各项研究间同质性较好（P=0.45，I2=0%），采用固定效应模型，分析结果为P＜0.00001，RR=1.21，95%CI［1.12，1.31］，差异有显著统计学意义，表明PPIs联合半夏厚朴汤在改善食管黏膜炎症方面优于对照组。见图4。

图4 内镜下有效率比较森林图

2.4.3 不良反应发生率 7篇文献［15-16，19，23-25，28］提及不良反应发生率，其中5篇［19，23-25，28］文献试验组与对照组均未出现不良反应，2篇［15-16］文献不良反应主要为轻度腹泻、头晕、心慌、乏力，均为轻度不良反应，未造成病例脱落。异质性检验结果显示同质性较好（P=0.25，I2=25%），采用固定效应模型，分析结果为P=0.03，RR=0.38，95%CI［0.15，0.92］，差异有统计学意义，试验组不良反应发生率低于对照组，安全性较好。见图5。

图5 不良反应发生率比较森林图

2.4.4 临床症状评分

2.4.4.1 RDQ评分 2篇文献［20，24］报告了治疗后RDQ评分，异质性检验结果显示异质性较高（P＜0.0001，I2=79%），采用随机效应模型。反酸、烧心、胸骨后疼痛分析结果提示试验组评分优于对照组。合并分析结果为WMD=-0.96，95%CI［-1.12，-0.80］，P＜0.00001，差异有统计学意义，说明试验组治疗后RDQ评分低于对照组。见图6。

图6 RDQ评分比较森林图

2.4.4.2 GerdQ评分 3篇文献［21-22，25］报告了治疗后GerdQ评分，异质性检验结果显示存在异质性（P=0.07，I2=62%），采用随机效应模型，分析结果为WMD=-2.17，95%CI［-2.79，-1.56］，P＜0.00001，差异有统计学意义，说明试验组治疗后GerdQ评分低于对照组。见图7。

2.4.5 食管括约肌静息压 2篇文献［22，24］将食管括约肌静息压作为结局指标，1篇［24］报告了治疗后上食管括约肌（upper esophageal sphincter，UES）和下食管括约肌（lower esophageal sphincter，LES）静息压，1篇［22］报告了治疗后LES静息压。异质性检验结果显示异质性较高（P=0.08，I2=60%），采用随机效应模型。LES静息压分析结果为WMD=2.59，95%CI［-0.10，5.29］，P=0.06，差异无统计学意义。合并后分析结果为WMD=3.57，95%CI［1.15，6.00］，P=0.004，差异有统计学意义，说明试验组治疗后食管括约肌静息压高于对照组。见图8。

2.4.6 发表偏倚 以临床疗效为指标绘制漏斗图，漏斗散点分布不对称，说明存在发表偏倚。见图9。

3 讨论

GERD是由于胃、十二指肠内容物反流进入食管引起以反酸、烧心、胸骨后疼痛等为主要症状的消化道动力障碍性疾病［30-31］。PPIs通过不可逆阻断胃壁细胞中激活的H+及K+腺苷三磷酸酶质子泵起抑制胃酸分泌的作用［32］。由于PPIs简便、经济的优点被作为诊断和治疗GERD的一线用药［33］。但目前有研究表明，高达40%的GERD患者应用PPIs治疗后症状缓解不显著［34-35］，且停药后复发率高。长期使用PPI可能会引起肝损害、低镁血症，增加肾病、感染艰难梭菌、骨折等疾病的风险［36-37］。由于国内各类抗反流手术开展率不高、远期疗效不明显以及并发症等问题［38-39］，而中药内服作为辅助治疗GERD的手段因其可改善患者生活质量，提高临床疗效被广泛应用［40］。

GERD属中医“吐酸”“食管瘅”“梅核气”范畴。《金匮要略·妇人杂病脉证并治》中云：“妇人咽中如有炙脔，半夏厚朴汤主之。”GERD因脾胃升降功能失常，胃气上逆出现吐酸、反流等症状，日久气病生痰，气郁痰阻。半夏厚朴汤升降并用，以降为主，可用于治疗GERD。方中半夏、厚朴散结化痰，和胃降逆；茯苓增强化痰之效；生姜辛温散结，和胃止呕，又制半夏之毒；苏叶行气宽胸散结。5药均入胃经，苏叶、生姜偏升，用量较小；半夏、厚朴、茯苓偏降，用量较大，共奏调理脾胃，恢复脾胃气机升降，以降为要之效［41］。现代药理学研究认为半夏厚朴汤可增进免疫力，改善胃肠功能，抑制胃酸分泌及炎症的发生［15，42-44］。

本Meta分析结果显示在缓解临床症状、改善内镜下黏膜炎症、增加食道括约肌静息压方面试验组优于对照组。而对不良反应发生率的安全性分析结果显示，在短期疗程内半夏厚朴汤联合PPIs较为安全，但文献对于不良反应的描述较简单，且多数文献没有提及不良反应，尤其是对血尿粪常规、肝肾功能、心电图等指标的随访报告不足。建议相关研究者开展研究时，尤其在应用PPIs及中药方剂疗程较长时，需严密监测肝肾功能等安全指标。此外，也有文献报道了炎症因子、缺氧诱导因子、过氧化物酶体增殖剂激活受体等指标，但由于是个案，尚不能纳入Meta分析，而这与GERD食道黏膜组织炎症的发生与修复治疗过程有较为密切的关系［26，45-46］。同时，没有文献对PPIs联合半夏厚朴汤治疗GERD进行长期随访，对于复发率的影响未能进行研究，今后应开展多中心、大样本、高质量、长随访的RCT研究，对PPIs联合半夏厚朴汤治疗GERD的临床疗效、安全性、降低复发及作用机制等方面进行进一步验证及研究。