《儿童中枢神经系统结核的诊断》团体标准解读

王泽明 申阿东

据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)报告估计，全球新发儿童结核病患者约116.6万例，占全球新发结核病患者的11%。而儿童中枢神经系统结核(central nervous system tuberculosis，CNSTB)，尤其是结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是肺外结核最严重的类型，严重危害儿童健康，给社会和家庭带来沉重的经济负担[1-2]。全球每年新发TBM患者约10万例，多见于5岁以下儿童[2-3]。未经治疗的TBM患儿大多数会病亡，经积极治疗后，病亡率可降至20%。即使是存活的患儿，神经系统后遗症发生率亦高达53.9%[4-11]。儿童CNSTB的早期诊断是合理治疗、降低病亡率和改善预后的关键。

儿童和青少年结核病既往易被忽视[12-13]，而近年来，其严峻形势逐渐得到关注，WHO将控制儿童结核病作为传染病防控和全球努力的重点，并提出“争取实现儿童结核零死亡”的目标，以终止儿童和青少年结核病[14-15]。

目前，世界范围内关于儿童CNSTB或TBM的诊疗指南很少，仅2009年英国传染病协会颁布了《成人或儿童中枢神经系统结核的诊断与治疗指南》(简称《英国指南》)[16]，但距今已有10余年。因此，亟需制定我国儿童CNSTB的诊断规范。我国作为结核病高负担国家，始终致力于儿童结核病的防控。为了提高儿科医师和结核病诊疗人员对儿童CNSTB的早期识别，建立我国儿童CNSTB的诊断标准，在参考国外儿童TBM诊断相关文献的基础上，结合国内外的诊断进展和临床经验，中国防痨协会参照《GB/T 1.1—2020标准化工作导则》，于2022年9月8日编写了《儿童中枢神经系统结核的诊断》团体标准[17](简称《标准》)。

《标准》作为首次针对我国CNSTB患儿的指导性文件，主要聚焦于儿童CNSTB的早期识别和诊断，重点介绍了儿童CNSTB的流行病学史、临床表现、影像学特点、实验室检测技术、诊断依据及临床分期。最后总结并推荐了儿童CNSTB的诊断标准及诊断流程。为了更好地理解和执行该标准，笔者对其进行深入解读，以更好地帮助临床儿科医师及结核病诊疗人员早期识别儿童CNSTB，加强儿童CNSTB的规范性诊断。

标准适用范围

《标准》涉及的目标人群为小于18岁的CNSTB儿童。CNSTB定义为由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)通过血液或邻近结核病灶侵入蛛网膜下腔，引起的软脑膜和蛛网膜炎症，进而累及脑神经、脑实质、脑血管和脊髓的病变。该标准适用于各级儿童医院、结核病定点医疗机构、综合医院儿科、疾病预防控制中心等机构，适用对象为临床儿科医师、结核病预防/诊治/护理等相关人员。

儿童CNSTB的诊断原则

儿童CNSTB主要表现为结核病全身中毒症状和神经系统受损症状，这些症状缺乏特异性。婴幼儿中枢神经系统症状多不典型，加之儿童MTB检出率低，导致早期识别困难，延迟诊断和治疗。确诊时，患儿多处于CNSTB的中晚期，预后较差[10, 18-19]。因此，为了提高儿童CNSTB早期识别率，《标准》推荐：综合患儿流行病学史、临床表现、影像学、脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)及免疫学特点，建立CNSTB多维度的临床诊断评分系统。根据分值，首先将怀疑为CNSTB的患儿划分为临床疑似和临床诊断病例。然后依据病原学(包括细菌学、分子生物学及病理学)特征进一步诊断为CNSTB确诊病例(图1)，尽早实现CNSTB患儿的精准分层管理，改善预后。

儿童CNSTB诊断流程

一、CNSTB多维度临床诊断评分系统

该评分系统主要用于儿童TBM的诊断。儿童TBM和其他类型的CNSTB有相似的临床表现，因此，《标准》建议该评分系统可用于CNSTB的初始诊断。评分系统包含接触史及临床表现、脑脊液检查、头颅影像学检查及其他部位结核感染证据4个部分，共计20条，合计20分。见表1。

表1 中枢神经系统结核的临床诊断评分系统[17]

(一)接触史及临床表现

本部分包含6条，涉及接触史(2分)、结核中毒症状(2分)及临床症状持续时间(4分)、神经系统症状(3条，共3分)。最高评分6分，占比为30%。

图1 儿童中枢神经系统结核诊断流程图[17]

1. 接触史：有结核病高风险地区旅居史、1年内与传染性结核病患者密切接触史[10]是CNSTB的危险因素。由于婴幼儿免疫系统和中枢神经系统发育不成熟，易从结核分枝杆菌潜伏感染状态发展为活动性结核病，其中2岁以下儿童更易进展为TBM或粟粒型肺结核。有研究表明，<2岁的婴幼儿暴露后，其肺结核发病率为30%～40%，TBM或粟粒型肺结核发病率为10%～20%，且暴露后4个月内发病风险最高[20]。约49%的TBM患儿有肺结核接触史[21]。因此，明确近期(1年内)肺结核密切接触史有助于儿童CNSTB的早期诊断。

卡介苗(bacille Calmette-Guérin，BCG)接种是预防结核病的有效措施，尤其是TBM，未接种BCG是CNSTB的危险因素。全球病例对照荟萃分析表明，新生儿期接种BCG对于预防5岁以下儿童TBM和粟粒型肺结核的保护率为60%～80%[22-23]。

因此，在临床实践中，对于怀疑为CNSTB的儿童，《标准》和《英国指南》均建议首先明确是否存在高危因素。CNSTB高危因素指1年内与传染性结核病患者密切接触或结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)/外周血γ-干扰素释放试验(interferon-gamma release assay，IGRA)阳性者(仅限于<10岁儿童)、未接种BCG儿童、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染或免疫功能受损等。

2. 临床表现：根据病情进展，<18岁儿童CNSTB可分为前驱期(早期)、脑膜刺激征期(中期)、昏迷期(晚期)[16]。然而，<3岁婴幼儿CNSTB分期不明显，前驱期短暂或缺如。

CNSTB早期主要表现为低热、食欲减退、体质量减轻或不增加、盗汗、乏力、持续咳嗽(≥2周)等非特异性症状，难以与其他脑膜炎鉴别[24]。因此，《标准》和《英国指南》强调症状持续5 d以上具有CNSTB提示意义(可评4分)。前驱期患儿通常神志清楚，无脑膜炎表现或局灶性神经系统症状，但少数患儿可有急性脑膜炎表现。此外，婴幼儿和年长儿症状存在差异。前者表现为纳差、嗜睡、生长发育迟缓；后者表现为轻微头痛，以及行为异常及少言、精神萎靡、烦躁、易怒等性格改变。在此期内，如有肺结核或肺外结核证据将有助于诊断CNSTB。

中期持续1～2周。表现为意识障碍、脑膜刺激征阳性、颅内压增高[剧烈头痛(年长儿)、前囟饱满或膨隆(婴儿)、喷射性呕吐、血压升高等]、颅神经(以面、外展、动眼和视神经多见)功能障碍(如面神经瘫痪、眼球运动障碍)及其他局灶性神经功能损伤(如单瘫、偏瘫、失语等)。脊髓受累可出现神经根痛、受损平面以下传导束型感觉障碍，伴运动障碍、尿便障碍及自主神经功能障碍(感觉过敏、体温调节障碍、呼吸异常、循环障碍等)。脑实质受损可出现肌张力增高、痫样发作、瘫痪、去大脑强直、去皮质强直、手足徐动、震颤、舞蹈样运动等。

晚期持续1～3周。此期脑神经、脊神经和脑实质损伤进一步加重，出现角弓反张、去大脑或去皮质强直、脑性低钠血症、频繁强直性或阵挛性惊厥、脑积水及重度颅内高压。严重者出现脑疝、昏迷，甚至死亡。

(4) 心房颤动:新发心房颤动患者，不可仅因基线cTn升高和新发ST段压低诊断为2型心肌梗死。在这种情况下，显著的临床缺血症状、缺血症状与心房颤动发作顺序、cTn的动态变化和影像学/血管造影检查结果，都可为心肌梗死提供诊断线索。但是，如果没有明确的临床缺血症状，cTn升高的原因仍需归咎于心肌损伤。

CNSTB早期症状不典型，而中枢神经系统受损症状多出现在疾病中晚期，为CNSTB的早期诊断带来一定困难。因此，《标准》提高了早期症状及持续时间的分值，有助于早期识别CNSTB。推荐对怀疑为CNSTB的患儿评估是否存在疑似症状和体征。对于有高危因素或疑似症状的患儿，尽早行CSF、中枢神经系统影像学及病原学检查。

(二)CSF检查

CSF检查有助于CNSTB的诊断和除外其他疾病，如化脓性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、隐球菌性脑膜炎、脑型疟疾、寄生虫性脑膜炎、嗜酸性粒细胞增多性脑膜炎、弓形体脑病等。《标准》将CSF常规检查的外观透明、细胞数轻度升高[(10～500)×106/L]、淋巴细胞占比>50%及生化的蛋白质>1 g/L、葡萄糖降低(<2.2 mmol/L或低于血糖的50%)5条作为CNSTB的诊断评分标准。每条记1分，最高得分4分，占比为20%。

《标准》推荐怀疑为CNSTB的患儿行CSF检测，同时完成血糖测定。但亦存在非典型的CSF改变，葡萄糖、蛋白质、细胞计数均可正常，或以中性粒细胞占优势[25-26]。

MTB感染相关试验，如TST、IGRA阳性可提示患儿既往感染MTB，但无法区分结核分枝杆菌潜伏感染和活动性结核病，目前尚缺少通过IGRA检测CSF诊断儿童CNSTB的效能研究。《英国指南》不推荐IGRA用于诊断儿童CNSTB，临床评分系统中亦未纳入CSF的IGRA检测。但2020年研究发现，在儿童TBM的临床诊断中，血液标本IGRA的敏感度为70%～80%[9]；成人TBM中，血液和CSF标本的敏感度相似，分别为78%和77%；特异度分别为61%和88%[27]，提示其在儿童CNSTB早期诊断中可能具有良好的补充和辅助诊断价值。因此，《标准》建议对于证据不足的怀疑为CNSTB的患儿，可行外周血和CSF的IGRA检测。

(三)头颅影像学检查

头颅影像学检查如CT和MRI是实现CNSTB患儿早期诊断、病灶定位、评估血管病变、评估手术适应证及监测疗效的重要手段。CNSTB影像学的典型病变为基底脑膜强化、脑积水(交通性或非交通性)及脑梗死等，其中基底脑膜强化和交通性脑积水最常见[28]。儿童脑积水约占80%，基底脑膜强化约占75%；而青少年脑积水约占45%，基底脑膜强化占8%～34%，脑梗死占8%～44%，结核瘤占8%～31%。但约1/3的早期CNSTB患儿CT扫描可无异常改变[29]。基底脑膜强化、脑梗死和脑积水结合诊断儿童CNSTB的特异度为100%；其中基底脑膜强化是最敏感的特征(89%)。

MRI在发现脑膜强化和脑梗死、脑结核瘤，尤其是脑干病变方面优于CT扫描，能观察到CT扫描不能或不易观察的部位，如视交叉、颅底脑池、脑干、颅神经、颞极等的病变；可显示更多数目的脑膜结节，以及环状、条状及片状强化、较早期或较小的病变，如脑实质内粟粒结节和小梗死灶。MRI有助于CNSTB的早期诊断，但因与弓形虫、巨细胞病毒、隐球菌性脑膜炎的MRI表现相似，临床应注意与该类疾病鉴别[26]。此外，颅内动静脉造影、颅内动静脉核磁增强扫描可用于评估颅内血管受累情况。脊髓(胸椎多见)受累，MRI可表现为骨髓水肿、椎管狭窄、脊髓或神经根受压等，这些表现未纳入临床评分标准，需临床医师关注。对于怀疑为CNSTB的患儿，《标准》和《英国指南》均推荐在治疗前或治疗后48 h内行头颅MRI或CT检查，有条件者可行增强CT/增强MRI+颅内血管成像检查。《标准》将基底脑膜强化、结核瘤、造影前CT发现基底池高密度、脑积水和脑梗死5条作为诊断标准。前3条特异度高，每条计2分，后2条每条计1分，最高计6分，占比为30%。

中枢神经系统外影像学检查(X线、CT、MRI、超声)可发现肺、骨、淋巴结等其他部位结核病灶，有助于CNSTB的诊断。《英国指南》推荐怀疑为CNSTB的患儿行肺部X线检查。《标准》建议怀疑为CNSTB的患儿不仅应行肺部X线检查，还应行中枢神经系统外其他部位的影像学检查。如发现肺部或其他系统结核，每条可计2分。此外，如CSF外标本(痰液、淋巴结、胃液、尿液、血液等)病原学阳性(包括抗酸杆菌染色或培养、分子生物学检查)和粟粒型肺结核将有助于CNSTB的诊断，每条可计4分。本部分包含4条，最高计4分，占比为20%。

二、儿童CNSTB的临床诊断

《标准》更强调CNSTB的早期临床诊断。对于怀疑为CNSTB的患儿，在无其他中枢神经系统疾病证据且未获得CSF病原学阳性结果的情况下，《标准》建议，需要参照表1对其进行详细评估。如总评分为6～9分(无头颅影像学结果)或6～11分(有头颅影像学结果)可诊断为临床疑似CNSTB；如总评分≥10分(无头颅影像学结果)或≥12分(有头颅影像学结果)可诊断为临床诊断CNSTB。但需要有MTB感染中枢神经系统的直接证据，即总评分中至少2分来自脑脊液或头颅影像学评分。评分系统将评价条目量化，促进了标准的可操作性和客观性。

三、儿童CNSTB的确诊

《标准》凸显了CNS直接病原学检测在诊断CNSTB中的价值。《标准》推荐具有CNSTB临床表现的疑似CNSTB患儿，只要直接病原学检测阳性即可确诊。直接病原学证据包括CSF镜检(除外非结核分枝杆菌感染)、培养(证实为MTB)及分子生物学检测阳性，中枢神经系统病变组织镜检及分子生物学检测阳性(图1)。

1. 涂片和培养：因抗结核治疗可降低MTB检出率，《标准》推荐对于疑似CNSTB患儿，尽量在临床抗结核治疗前行病原学检测。标本首选CSF，其他可选痰液、淋巴结、胃液、尿液、血液等。病原学检测主要包含细菌学、分子生物学和病理学检测。CSF细菌学检测主要为CSF涂片和培养。儿童CSF中MTB载量低，CSF细菌学检测敏感度较低，且CSF培养耗时长，限制了其在CNSTB早期诊断中的应用。然而，作为诊断金标准的MTB培养及菌种鉴定可提供详细的药物敏感性相关信息。CSF涂片获取结果快，但除MTB外，非结核分枝杆菌感染及卡介苗病涂片抗酸染色也可为阳性。《标准》建议，CSF涂片抗酸染色镜检为阳性，结合临床表现，在除外相关感染后也可作为确诊CNSTB的标准之一。

2. 分子生物学检测：GeneXpert MTB/RIF、二代测序(next-generation sequencing，NGS)等分子生物学技术具有快速、敏感、特异的特点，目前已作为TBM的确诊依据[30-31]。对TBM患儿的CSF进行GeneXpert MTB/RIF检测，诊断的敏感度为26%～50%，高于CSF培养[32]；特异度为100%[33-34]，此外，还可提供利福平耐药相关信息。《标准》和《英国指南》均推荐对疑似CNSTB患儿的CSF行GeneXpert MTB/RIF检测；WHO[35]推荐，在对儿童TBM进行初始诊断时，对CSF的GeneXpert MTB/RIF检测优先于抗酸染色镜检和分枝杆菌培养。目前，通过CSF进行NGS诊断儿童TBM的研究有限。在成人TBM中，NGS的敏感度为59%～84%，特异度为100%[36-37]，提示其敏感度高于GeneXpert MTB/RIF，具有较好的临床应用前景[38]。但其价格昂贵，《标准》尚未推荐NGS用于儿童CNSTB的常规检测，可作为诊断困难患儿的补充手段。由于儿童CNSTB的CSF细菌载量低，当其抗酸染色和分枝杆菌培养，以及核酸扩增技术检测结果为阴性时，均不可排除CNSTB的诊断。

3. 组织病理学检测：MTB引起的慢性感染，可引发细胞免疫反应和Ⅳ型变态反应，出现巨噬细胞浸润、结核结节及干酪样坏死等特殊病理变化。因取材困难，《标准》建议，组织病理学检测不作为儿童CNSTB的常规检测，仅作为诊断困难患儿的辅助检查。可在外科手术或尸检时留取组织标本，行病理学、抗酸染色和分子生物学检测，病理学检查符合结核病病理学改变+抗酸染色阳性/病理分子生物学检测阳性方具有诊断价值。

四、明确儿童CNSTB感染灶

《标准》建议诊断CNSTB后，应依据临床表现和影像学检查结果确定结核病灶位置。CNSTB分为TBM、结核性脑炎、结核性脑膜脑炎、结核性脑脊髓膜炎和结核性脊髓炎。

总 结

相较《英国指南》，《标准》基于我国国情，结合新证据，专门针对怀疑为CNSTB的儿童，提供了较为完整、分层、量化、客观的分级诊断体系，凸显了病原检测在儿童CNSTB诊断中的重要性。《标准》推荐无病原学结果时，可临床诊断为CNSTB，以实现儿童CNSTB的早期识别和治疗；当获得病原学阳性结果后，可进一步确诊CNSTB；诊断CNSTB后尽早明确其临床分期，便于精准治疗、评估病情及预后。然而，《标准》未对特殊儿童群体进行说明，如症状不典型或缺如的新生儿、合并HIV感染的免疫功能受损及耐药儿童等。此外，尚缺乏通过分子生物学检测CSF在儿童CNSTB中诊断价值的高质量证据，这些可在未来更新版标准中进一步优化。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献王泽明：起草文章；申阿东：对文章的知识性内容作批评性审阅