重视儿童结核病防治关爱儿童健康

2023-02-10王前王嘉李玉红刘二勇周林

中国防痨杂志 2023年1期

王前王嘉李玉红刘二勇周林

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)感染引起的传染性疾病，主要感染肺部(肺结核)，但同时也可以累及全身其他部位(肺外结核)，是严重危害儿童健康的全球性公共卫生问题[1]。14岁及以下儿童占全球结核病负担的11%，但却占结核病死亡例数的14%，低龄是死亡和重症的主要危险因素(80%的儿童死亡患者发生在5岁以下)[2-3]。我国是全球结核病高负担国家之一，2021年我国结核病监测信息显示，全国儿童结核病的登记报告率占肺结核总患者报告发病的1.3%[2]。

而成人继发性结核病多源于儿童时期的结核感染，因此儿童结核病一定程度上反映了未来成年人患结核病的水平[3]。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)认为儿童结核病可反映某一地区或国家近期感染MTB现状并可作为远期疫情的预测指标[4-5]。早发现和早诊断是治疗和终止结核病的首要环节，提高对儿童结核病的认识，增加对儿童结核病预防、诊治的投入，是有效控制发病和病死的关键环节，对儿童和成人结核病的控制具有重要意义。笔者就儿童结核病发病和危害、疫情特征、防控面临的难点进行概述，助力儿童结核病防治。

一、儿童结核病发病与危害

儿童结核病传播主要有以下几种方式：(1)最主要的传播途径是经呼吸道和空气飞沫传播；(2)通过消化道和其他接触途径传播较为少见；(3)先天性结核病主要通过母婴的垂直传播。痰中带菌的肺结核患者是主要的传染源，MTB病原学检查阳性或胸部影像学检查有空洞病变患者与传染源的传染性密切相关，通风不良且狭小的空间和MTB菌株的传播力也是影响MTB传播的因素[3]。

儿童感染MTB的风险与接触程度有关，具有家庭成员结核病接触史的儿童，患结核病的风险是没有结核病接触史儿童的8～9倍；且初次感染后的12个月内进展为活动性结核病的风险较高，特别是前6个月内比例最高[6]；故而，与传染性结核病患者的明确接触史对儿童结核病诊断具有重要意义，而且年龄越小其接触史的意义越大。结核病接触史主要指密切接触史，如生活在一起的父母或家庭成员等；明确的结核病接触史是指在过去的12个月内与活动性肺结核患者同处一室12 h以上，如教师、保育员等；但对于学龄期的青少年来说，由于其接触人群范围较广，即使家庭成员没有活动性肺结核病史，也不能判定结核病接触史为阴性[7]。

由于儿童正处于生长发育阶段，各组织器官及免疫功能尚未成熟，抵抗力较差，MTB一旦被吸入更容易造成感染。当MTB通过空气飞沫经气管-支气管到达终末支气管和肺泡时，经宿主的巨噬细胞和淋巴细胞携带至局部淋巴结，MTB缓慢生长数周后，发生发展过程有以下几个方向：部分感染者被激活的免疫系统可杀灭并清除入侵的MTB；而一些感染者则在感染部位周围形成防御阻隔，MTB进入休眠状态即结核分枝杆菌潜伏感染状态，该状态不属于疾病状态，也无传染性，当机体免疫力下降时部分结核分枝杆菌潜伏感染者会发展为活动性结核病；还有部分感染者在肺内如肺门部位形成原发性损伤即炎症实变灶(Ghon结节)，属于肉芽肿炎性病变，多数儿童在此阶段没有临床症状；另外，在某些情况下，MTB于机体感染初期就进入了血流，并随血流进入身体的其他部位，如骨骼、淋巴结或脑。原发感染过程中少数免疫力差、感染严重的儿童可发生急性血行播散性结核病和结核性脑膜炎等。随着机体对MTB的特异性免疫力逐渐升高，儿童体内的大部分MTB被机体清除。一旦机体免疫力低下时，潜伏的MTB生长繁殖进展为继发性结核病。由于儿童结核病的临床症状具有多样性且缺乏特异性，同时儿童结核病容易被其他基础疾病所掩盖，如肺炎、HIV感染和营养不良，用常规的痰涂片检查方法难以发现MTB，常被误诊为感冒或其他肺部感染，导致儿童结核病诊断延误。与成人结核病不同，儿童更易合并肺外结核，约占儿童结核病的50%。儿童肺外结核最多见的是淋巴结结核，其次是中枢神经系统结核、结核性胸膜炎、粟粒性或播散性结核、骨结核[1]，结核性脑膜炎是儿童结核病中最严重的类型，也是儿童结核病致死、致残的主要原因[8]。

二、儿童结核病疫情

儿童结核病疫情资料主要来自WHO全球结核病报告、我国结核病流行病学抽样调查报告和公开发表论文等。我国曾于1979、1984/1985、1990、2000年开展了4次全国儿童结核病流行病学抽样调查。

(一)全球儿童结核病疫情

2022年WHO报告显示[2]：估算2021年全球新发结核病患者1060万例，其中儿童结核病患者约120万例，占11%；全球估算结核病死亡患者为141.3万例，其中儿童结核病死亡患者约20万例，占14%。研究表明，2012—2018年全球结核病发病率总体呈逐年下降趋势，但儿童结核病的发病率和死亡率负担却有所增加[9]。与成年人相比，儿童结核病缺乏典型临床表现和影像学改变、病原学检测阳性率低，报告率较低，疾病负担可能被低估[10-11]。

Chiang等[12]开展的Meta分析显示，儿童结核性脑膜炎的死亡风险为19.3%。儿童耐药结核病疫情严重。Jenkins和Yuen[13]估算全球每年新发儿童耐多药肺结核2.5万～3.2万例。Dodd等[14]研究发现，儿童结核病患者中存在大量耐药患者且非洲和东南亚地区儿童耐药结核病患者的比例较高。

(二)我国儿童结核病疫情

1979—2000年我国开展的4次全国结核病流行病学抽样调查结果显示：0～14岁儿童结核感染率分别为8.8%、9.6%、7.5%和9.0%[15]；1979年、1990年和2000年儿童活动性肺结核的患病率分别为241.7/10万、172.1/10万和91.8/10万，呈缓慢下降趋势。2001—2010年全国儿童肺结核报告发病率由9.3/10万下降至4.0/10万[16]。孙闪华等[17]研究发现，2011—2020年北京市报告的儿童结核病发病率呈下降趋势。 2021年我国14岁及以下儿童有2.5339亿，儿童肺结核报告发病患者有7966例，报告发病率为3.1/10万，占我国肺结核患者报告发病的1.3%。2020年, 我国全死因监测系统监测点的结核病死亡数据显示，14岁及以下儿童报告死亡12例，死亡率为0.03/10万。我国儿童结核病总耐药率为14.7%～55%，耐多药率为1.3%～22%[18-21]。结核性脑膜炎是最严重的肺外结核类型，多发于5岁以下儿童，病死率高，后遗症多，严重威胁患儿的生命安全[22]。在山东，肺结核、结核性胸膜炎和淋巴结结核的比例呈上升趋势[23]。我国北部、中部和西部地区的结核病耐药率较高，中南地区较低[24-25]。结核病疫情严重程度与社会经济因素密切相关，如贫困、营养不良和过度拥挤等[26-27]。

三、儿童结核病防控面临的难点

(一)儿童结核病防治体系亟待健全

儿童结核病诊疗能力不足，儿童结核病患者就诊困难。一方面，儿童医院、综合医院儿科因担心结核病传染，多不愿收治儿童结核病患者；另一方面，结核病专科医院、结核病定点医疗机构的医生，多缺乏儿童疾病的诊断及治疗经验，主要收治成人结核病。

(二)对儿童结核病总体疫情不清楚

2020年我国登记治疗管理的活动性肺结核患者为627 095例，其中0～14岁儿童肺结核患儿6932例，占全人口肺结核患者的1.1%。2022年WHO报告显示在按年龄进行结核病患者上报的国家中，我国儿童结核病的上报率远低于全球平均水平[2，28]。按照《中华人民共和国传染病防治法》，各医疗卫生机构仅报告和登记儿童肺结核发病例数，对儿童肺外结核没有规范的登记报告，故对儿童结核病总体疫情尚不清楚。

(三)儿童结核病患者诊断困难、发现不足

目前，儿童结核病诊断存在的主要问题：一是首诊医院医生对结核病重视度不够，造成儿童结核病漏诊或误诊[27-28]；二是儿童结核病临床症状不典型、起病隐匿，加大儿童结核病诊断难度，导致儿童结核病的发现率远低于实际感染率；三是现有实验室诊断方法的局限性，涂片镜检在儿童结核病的敏感度低于15%[28]、MTB培养的敏感度仅为20.0%～46.4%[27-30]，WHO推荐的GeneXpert MTB/RIF在儿童结核病的敏感度为51%～66%[27-30]，但该方法由于需要昂贵的仪器和试剂耗材，在基层医院的推广应用受到一定限制；四是儿童肺结核多为原发性肺结核，表现为支气管淋巴结结核、粟粒性肺结核等，很少出现肺部的慢性空洞，因此儿童肺内MTB的载量很低，再加上婴幼儿不会排痰，即使有痰，也常吞入胃中，增加了儿童患者病原学检查的难度。

(四)儿童结核病治疗存在的阻碍

儿童结核病治疗需要更加严格地遵循“早期、联合、适量、规律、全程”的结核病治疗原则。但是，目前大多数抗结核药物缺少儿童剂型，需使用成人剂型进行剂量折算后给儿童服用，易造成剂量偏差。其次，儿童抗结核药物的推荐使用剂量多数是从成人研究数据外推而来，缺乏儿童抗结核药物药代动力学/药效学研究数据和基于儿童数据的抗结核治疗方案。药物浓度不足不仅影响治疗效果，也是诱导耐药产生的主要因素。

(五)儿童抗结核预防性治疗进展缓慢

对结核分枝杆菌潜伏感染者抗结核预防性治疗已被证实是防止结核病发生的一项非常有效的手段。联合国可持续发展目标(UN SDGs)以及WHO终止结核病策略(End TB Strategy)希望在2030年时，将2015年的结核病发病率和死亡率分别降低80%和90%[31]。为加快这一进程，2018年9月召开的首次联合国结核病高级别会议通过决议，承诺到2022年为至少400万名5周岁以下儿童密切接触者提供抗结核预防性治疗。然而，2018—2021年4年间，全球符合接受结核病预防性用药治疗的5周岁以下儿童人数仅为160万例(相当于2018—2022年5年间全球目标400万例的40%),年龄越小越容易被丢失[2]。

我国已有针对密切接触者开展抗结核预防性治疗的政策、技术规范和指南。《中国结核病防治工作技术指南》[32]明确了针对5 岁以下儿童和学生密切接触者等重点人群开展抗结核预防性治疗。但是，抗结核预防性治疗尚未被纳入我国结核病防治规划，目前只对部分人群开展了抗结核预防性治疗工作，治疗人数较少。

四、对未来我国儿童结核病防控的应对策略与建议

2022年，WHO发布了《世界卫生组织结核病整合指南模块5：儿童以及青少年结核病管理》[33]及其配套的实施手册，对儿童及青少年结核病诊断、治疗和关怀管理模式进行了更新。如若得到广泛采纳和执行，尤其是在结核病高发地区，将有助于克服儿童和青少年诊断和管理方面的诸多挑战。

(一)建立健全儿童结核病防治体系，为儿童结核病提供诊疗保障

建立健全儿童结核病防治体系，是防治儿童结核病的基础。合理配置医疗资源，探索将儿童医院或者具备儿科诊疗资质的综合医院设立为儿童结核病定点医院，完善儿童结核病诊治相关指南，同时加强儿童结核病诊断及治疗能力培训，提升儿童结核病救治能力。

(二)完善儿童结核病的登记报告制度

建立疾病预防控制中心和儿童结核病定点医疗机构的定期沟通交流机制，发挥疾病预防控制系统在儿童结核病防治工作的牵头指导和考核评价的作用。WHO推荐对接受抗结核治疗的所有儿童结核病患者(包括肺外结核患者)，按照0～4岁和5～14岁 2个年龄段进行登记和管理。在国家结核病防治规划和相关技术规范中，需进一步完善儿童结核病登记报告制度，规范儿童肺结核及肺外结核的登记报告，建立儿童结核病监测评价体系，控制儿童结核病疫情。

(三)对与病原学阳性肺结核患者密切接触的儿童进行主动筛查

对与病原学阳性肺结核患者密切接触者的5岁以下儿童进行主动筛查，对未发病或者结核感染筛查试验阴性的密切接触者，在半年后和1年后应再次进行症状筛查，发现有症状者立即转诊至定点医疗机构进一步检查[32]。WHO推荐使用GeneXpert MTB/RIF Ultra用于儿童结核病诊断：儿童如有结核感染的症状及体征，GeneXpert MTB/RIF Ultra可作为初始诊断检查和是否存在利福平耐药的检测，检测标本为痰液、鼻咽部吸取物、胃液吸取物、大便。同时，应重视儿童结核病诊断与鉴别诊断，减少漏诊及误诊。另外，加快研发快速准确、适宜儿童结核病诊断的新型技术，是实现终结结核流行不可忽视的重要环节。

(四)规范儿童结核病治疗，加强相关研究

确保适宜儿童抗结核治疗的药物剂量及方案，确保治疗安全性及有效性，是解决儿童结核病治疗所面临挑战的应对策略之一。充分利用现代医疗技术和资源进行规范治疗，有利于提高儿童结核病的治愈率。为克服依赖成人药物剂型可能导致的服药剂量不准确、提高儿童服药依从性及治疗效果，研发儿童友好型药物极为重要。但是，由于儿童抗结核药物的市场需求量较小，缺乏商业激励，因此，研发儿童友好型抗结核药物需要国家和相关机构给予大力的支持和投资。同时，亟需加快开展儿童抗结核药物药代动力学/药效学的科学研究，以制订适宜我国儿童结核病的治疗方案，并应用于临床实践。