中国西南地区诺卡菌感染患者的临床特征分析

李晓冉， 吕晓菊

诺卡菌属是一种需氧、革兰阳性、弱抗酸染色阳性的细菌，普遍存在于环境中，能引起人和动物局部或全身化脓性疾病[1-5]。大多数诺卡菌感染患者存在免疫功能异常，尤其是细胞免疫缺陷，如长期糖皮质激素治疗、化疗、免疫抑制治疗、艾滋病、恶性血液病、器官和造血干细胞移植、自身免疫性疾病，或其他与诺卡菌病相关的疾病，包括糖尿病、酒精中毒、慢性阻塞性肺病等[3，6-7]。此外，诺卡菌病偶尔也可能在免疫功能正常的患者中发生[1，8-10]。根据感染部位和病情的严重程度，诺卡菌病分为皮肤型、肺型、神经型及播散型诺卡菌病[4-5]。根据诺卡菌病的发病情况，分为急性、亚急性或慢性。由于诺卡菌病无特异性症状和体征，因此可能低估了诺卡菌感染的真实发生率[5，11]。诺卡菌也可能导致严重的、危及生命的播散性感染[5，8]，因此早期识别和有效治疗至关重要。诺卡菌病的明确诊断需要从临床标本中分离和鉴定出该菌。

关于诺卡菌感染的相关研究有限，仅限于少数病例报告，特别是在中国西南地区[4，12-13]。本研究旨在分析2010—2020年四川大学华西医院临床诊断为诺卡菌病的住院患者的人口学资料、临床特征、影像学、病原学特点、抗菌药物敏感性以及治疗和转归情况，为进一步研究诺卡菌病的治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料收集

本研究为一项回顾性分析，纳入2010年2月10日—2020年2月10日本院临床诊断为诺卡菌感染的病例，排除重复和资料不完整病例。收集患者的人口学数据、基础疾病、临床特征、影像学及实验室检查结果等。此外，还分析了治疗方案、结局。根据患者出院时的预后将其分为好转组和失败组。好转组患者临床症状好转出院，继续口服药物治疗。失败组是指患者临床病情恶化、转院、放弃进一步治疗或非医嘱出院。本研究通过四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会批准[2020年审（712号）]。

1.2 基本定义

根据不同的临床样本来源，包括皮肤脓液、痰液、支气管肺泡灌洗液(BALF)、胸腔积液、腹水、脑脊液和血液，将患者临床类型分为皮肤型、肺型、神经型及播散型。播散型病例定义为病变累及两个或两个以上的系统、器官和/或菌血症。

1.3 细菌鉴定及药敏试验

我院微生物室的诺卡菌采用CO2培养箱（美国Thermo-Fisher）、血琼脂平板（郑州安图）培养及鉴定，药敏试验采用K-B纸片扩散法或E试验试剂条（郑州安图），药敏结果判断参照CLSI M24和CLSI M62标准。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 25.0统计软件进行记录和分析。定量数据符合正态分布，则用均数±标准差表示。反之，则使用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料

收集诊断为诺卡菌病的住院患者，共有33例（女12例、男21例），年龄24～79岁，平均年龄（54.0±13.2）岁。其中，3例为院外培养诊断，3例为宏基因组二代测序（mNGS）诊断，余均为我院微生物室培养确诊。感染病变类型包括皮肤型8例、肺型12例、神经型3例、播散型10例。见表1。

表1 33例诺卡菌病患者的一般特征Table 1 Overview of the 33 patients with Nocardia infection

2.2 临床特点

2.2.1 基础疾病 33例患者中14例（42.4%）有吸烟史，28例（84.8%）至少有一种基础疾病，13例（39.4%）接受过免疫抑制药物或糖皮质激素治疗。常见基础疾病为慢性肺部疾病（9例，27.3%）、心血管疾病（8例，24.2%）、自身免疫性疾病（7例，21.2%）、肾脏疾病（7例，21.2%），其次为糖尿病（6例，18.2%）、肝脏疾病（4例，12.1 %）。其中，心血管疾病合并肾脏病患者2例，糖尿病分别合并慢性肺部疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病各1例，慢性肺部疾病合并肾脏病1例，另外还有5例（15.2%）患者患有3种基础疾病。

2.2.2 临床表现 常见的皮肤型表现为结节、蜂窝织炎、脓肿、溃疡，有1例发热。肺型诺卡菌病的主要表现为咯痰（100%）、发热（66.7%）和呼吸困难（58.3%）。所有神经型或中枢神经系统受累患者（n=6）均表现为发热、头痛，其中2例仅表现为剧烈头痛，1例为偏瘫，1例为恶心呕吐，1例为呕吐、意识障碍、癫痫，1例发展为脑疝。播散型诺卡菌感染患者中，9例出现发热，5例血培养阳性，2例累及肺、皮肤，2例累及肺、皮肤、神经，1例累及皮肤、胸腹腔。所有患者发病至确诊的中位时间1（0.5， 2）个月。

2.2.3 辅助检查 所有患者中，累及肺部的影像学多表现为斑片结节影（95.5%）、空洞（59.1%）、实变（36.4%）、支气管扩张（13.6%），其中有1例表现为包裹性积液，2例表现为双肺粟粒样结节。中枢神经系统受累患者的脑部CT或MRI显示多发肿块、结节、环形强化灶伴周围水肿区（n=4）和脑脓肿（n=1）， 1例仅表现为脑萎缩（图 1）。所有病例中，白细胞或中性粒细胞占比增高的患者有24例（72.7%），降低的有1例（3.0%），白细胞计数平均值为（12.33±7.40）×109/L，中性粒细胞占比为0.786 4±0.132 1，血红蛋白水平为（109.55±22.55）g/L。红细胞沉降率（ESR）升高的患者占86.7%，平均值为（66.00±29.06）mm/1 h；C反应蛋白（CRP）升高的患者占86.4%，中位值为56.55（8.35， 134.00）mg/L；降钙素原（PCT）升高的患者占80.8%，中位值为0.14（0.05， 0.67）μg/L。

图1 诺卡菌病患者的影像学表现Figure 1 The imaging signs of a patient suffering from nocardiosis

2.2.4 病原学 经mNGS诊断的3例患者分别为盖尔森基兴诺卡菌、巴西诺卡菌、鼻疽诺卡菌感染。培养阳性的30例患者中，巴西诺卡菌感染3例，脓肿诺卡菌感染2例，鼻疽诺卡菌、星形诺卡菌、盖尔森基兴诺卡菌、南非诺卡菌、豚鼠诺卡菌感染各1例，余20例分离的诺卡菌均未进一步分型。16例患者（48.5%）合并其他病原体感染，肺型合并其他病原体的比例最高为75.0%，其他依次为神经型（66.7%）、播散型（40.0%）、皮肤型（12.5%）。9例（27.3%）合并曲霉或念珠菌感染，8例（24.2%）合并革兰阴性杆菌感染，包括鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等，3例（9.1%）合并EB病毒感染，2例（6.1%）合并葡萄球菌感染。

2.2.5 药敏试验 我院微生物学实验室共对26例患者分离的26株诺卡菌进行了药敏试验，根据药敏试验结果，诺卡菌属对药物敏感性最高的为阿米卡星、利奈唑胺及四环素类抗菌药物（包括四环素、米诺环素、替加环素），均为100%，余依次为对复方磺胺甲唑（90.9%）、庆大霉素（75.0%）、第三或第四代头孢菌素（73.7%）、碳青霉烯类（70.0%），对青霉素类抗生素（包括青霉素G、氨苄西林、阿莫西林-克拉维酸）耐药率高达85.7%，喹诺酮类抗菌药物（包括环丙沙星或左氧氟沙星）耐药率达53.3%。

2.3 治疗与转归

2.3.1 治疗 7例（21.2%）为单药治疗，余均为联合治疗，其中27.3%为三种或四种药物联合治疗。皮肤型、肺型、神经型、播散型的诺卡菌病联合治疗率分别为75.0%、58.3%、100%、100%。常用的治疗药物依次为复方磺胺甲唑（78.8%）、亚胺培南或美罗培南（57.6%）、阿米卡星（24.2%）、利奈唑胺（18.2%）。常用的治疗方案为单用复方磺胺甲唑治疗（n=4），或联合碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南，n=11）、利奈唑胺（n=3）、阿米卡星（n=2）、第三代头孢菌素（n=2）；或同时使用三种药物治疗，如复方磺胺甲唑联合碳青霉烯类和利奈唑胺（n=2），或碳青霉烯类和阿米卡星（n=2）。对于磺胺类耐药、不耐受、过敏或临床治疗失败的患者，单用碳青霉烯类1例，联合使用阿米卡星2例，联合使用四环素类2例。除抗诺卡菌药物外，最常见的抗感染药物为抗真菌药物，如伏立康唑（6例）、氟康唑（2例）、伊曲康唑（1例）。

2.3.2 转归 33例患者中，好转组27例（81.8%），失败组6例（18.2%），无死亡病例。根据是否涉及中枢神经系统，将患者分为两种临床类型，好转组中涉及中枢神经系统2例，占9.4%；失败组中涉及中枢神经系统4例，占66.7%。两组转归差异具有明显统计学意义（P=0.005）。

3 讨论

诺卡菌病是一个全球性的疾病，虽然少见，但发病率正在逐渐增加[2，5]。本研究回顾性分析了中国西南地区近十年来的33例诺卡菌病患者，研究发现，男性比女性更容易感染诺卡菌。这与大多数病例系列报道结果相似[11，14-15]。男性易感性可能与吸烟史、慢性阻塞性肺疾病，以及性激素水平对诺卡菌毒力或生长的影响有关[16-18]。

诺卡菌病的易感因素有免疫抑制药物或糖皮质激素使用史、慢性肺部疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、肾脏疾病和糖尿病，且部分患者合并多种基础疾病。在本研究中，15.2%的患者无基础疾病。这一结果与以往国内外研究结果基本一致[5，10，14-15]。诺卡菌病通常被认为是一种机会性感染，主要发生在免疫功能低下的患者中，但免疫功能正常的患者仍然存在诺卡菌感染的风险。

本研究将诺卡菌病分为4种临床类型：皮肤型、肺型、神经型和播散型，分型及各类型所占比例可能与其他的研究有所不同[4，19]。原因是研究采用的分类标准不同，且我院危重、复杂患者较多，所以肺型及播散型诺卡菌病所占比例相对较高。

诺卡菌病的临床表现复杂多样，在本研究中，发热多见于肺型、神经型及播散型，而皮肤型少见。皮肤型诺卡菌患者常见皮肤表现为结节性病变、蜂窝织炎、脓肿、溃疡；肺型诺卡菌病的主要表现为咳嗽、咯痰、呼吸困难；累及中枢神经系统的病例多表现为颅内高压症状，如头痛、呕吐、意识障碍、癫痫等，严重者可发展为脑疝；播散型诺卡菌感染患者可出现菌血症或累及多系统、多脏器。

肺部受累者胸部CT可表现为多发肿块、结节、空洞、实变。一项关于肺型诺卡菌病的研究也显示，胸部CT常见的放射学异常为结节或肿块（82.35%）、实变（58.82%），空洞多发生在2周内[20]。中枢神经系统诺卡菌病头部影像学可表现为多发肿块、结节、环状强化病灶、周围有水肿带和脑脓肿[14，21]。大多数患者有白细胞增多或中性粒细胞增多，ESR、CRP和PCT水平也上升较高[10，21-22]。由于诺卡菌病无特异性的症状、影像学表现和实验室生化检查结果，导致其发病率被低估和误诊[5]。因此，在临床工作中，应时刻警惕诺卡菌感染，尤其是在免疫功能低下的患者中。

本研究通过分子生物学方法和传统的生物化学方法，仅鉴定出13株诺卡菌，由于数量有限，未进行种间差异的分析。由于分子生物学方法的进展，许多诺卡菌分离株被重新分类和命名，所以在以往的研究中诺卡菌属的分类存在差异[13，23-24]。除皮肤型诺卡菌感染外，大部分诺卡菌病患者合并其他病原学感染，如曲霉或念珠菌、革兰阴性杆菌、EB病毒等。由于诺卡菌病患者常伴有曲霉或念珠菌感染，且真菌感染的临床特点与诺卡菌病相似[10，14]，因此部分诺卡菌感染患者在治疗初期接受了伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗真菌治疗。

所有诊断为神经型、播散型诺卡菌病的患者，以及大多数其他两种类型的患者均采用联合抗菌药物治疗。尽管利奈唑胺对所有诺卡菌分离株都有效，但因成本、毒性和长期治疗限制了其广泛使用[32-33]。78.8%的患者接受了复方磺胺甲唑单药治疗，或与碳青霉烯类、利奈唑胺、阿米卡星和第三代头孢菌素合用，所以复方磺胺甲唑仍然是诺卡菌病治疗的基石[5，10，14，19]。严重感染、神经型诺卡菌病或治疗效果差的患者，可考虑3～4种药物联合治疗方案，治疗时间至少为 1 年[3，19，34-35]。如磺胺类药物过敏，碳青霉烯类单药治疗，或与阿米卡星、四环素类药物联用可作为替代方案[33]。

所有研究对象中，81.8%的患者经抗菌药物治疗后临床好转，出院时无一例死亡。本研究表明，中枢神经系统受累诺卡菌病患者的预后较无中枢累及的患者更差。据报道，诺卡菌病合并脑脓肿的治愈率约为50%，死亡率高达55%[36]。以色列的一项研究表明，脑脓肿患者的死亡率较高（50%），诺卡菌病累及中枢神经系统可能导致更差的治疗效果和预后[21]。中枢型诺卡菌病的预后可能取决于多种因素，如患者的免疫状态、抗菌药物的选择、治疗时间或药物血脑屏障的渗透不良等[35]。中枢型诺卡菌病病情严重，诊断难度较大，功能后遗症风险较高，预后较差，并且倾向于使用分子生物学方法鉴别诺卡菌属[9，14，37]。另外一项研究提示，15%～44%的播散型诺卡菌感染患者出现脑脓肿[38]。欧洲一项多中心病例对照研究表明，中枢神经系统诺卡菌病在实体器官移植患者中常见（25.6%），且43.3%的患者无神经系统症状[39]。因此，诺卡菌病患者，尤其是免疫功能低下、播散型或有神经系统症状的患者，需要筛查是否累及中枢神经系统[40]。

本研究有一定的局限性，为单中心回顾性研究，病例数量相对较少，且大部分菌株尚未鉴定到种，限制了结论的推广应用。且由于数量少，随访少，对长期预后未行多变量分析。尽管在世界范围内报告的病例越来越多，诺卡菌病仍是一种相对罕见的疾病，因此很难进行前瞻性研究。但本研究仍可提醒医务人员及早发现和识别诺卡菌病，为进一步多中心或基础研究提供参考。

诺卡菌在环境中普遍存在，可引起免疫功能低下者的机会性感染。本研究分析了我国西南地区近十年来诺卡菌病的流行特点。诺卡菌病无特异性的临床症状、影像学表现和实验室生化检查，导致该病被低估和误诊。在免疫功能低下患者中应警惕诺卡菌感染。多数诺卡菌菌株对复方磺胺甲唑、利奈唑胺、四环素类、阿米卡星高度敏感，对青霉素类和氟喹诺酮类药物敏感性较差。因此，无论是单药还是联合治疗，复方磺胺甲唑仍是诺卡菌病治疗的基石。累及中枢神经系统的诺卡菌病患者较无中枢累及的预后更差。