对骨质疏松患者采取阿仑膦酸钠及唑来膦酸治疗的意义

杨 威

（中国医科大学附属盛京医院大连医院内分泌科，辽宁 大连 116600）

我国是世界上老龄人口最多的国家。据全国人口普查数据显示：全国70岁以上老年人口达6 532万人，占总人口的5.94%。随着人类寿命的延长，其已成为全世界难题，给人类健康带来了新的挑战。骨质疏松症是一种以低骨组织的骨量和骨组织微观结构退化为特征的系统性骨疾病，使得患者骨折易感性增加。1项大型流行病学调查显示，55岁以上人群骨质疏松症的总体患病率为23.17%，预计到2060年，骨质疏松症患者例数将达到1.94亿。随着老龄化人口的急剧增加，骨质疏松症的患病率显著上升，未来将给整个医疗行业带来沉重的负担。因此，预防骨质疏松性骨折是治疗骨质疏松症的主要目标。药物治疗是预防骨质疏松症的关键步骤。骨质疏松症现在一般分为两类：原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松，后一种骨质疏松可分为3种类型：绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松和包括青少年在内的特发性骨质疏松，由影响骨代谢和其他明确原因的疾病和（或）药物引起的骨质疏松被归类为继发性骨质疏松症。高达29.32%的绝经后女性和57.32%的男性可能有骨质疏松的潜在原因。继发性骨质疏松症的发病机制往往是多因素的，临床对骨折原因的正确治疗可以降低骨折风险，避免不必要的抗骨吸收药物治疗。骨质疏松症在当前常见疾病中位居第6位，严重威胁着老年人的健康，其以骨量减少、骨组织微细结构退化为特征。骨质疏松症患者的骨扨性下降，脆性增加，易于骨折。其在老龄化社会中发病率高，严重影响着老年人的生活质量。骨质疏松症患者最主要的临床表现为患者骨痛无力，身材短缩，易骨折。骨质疏松症的特点是骨质量减少，骨微结构破坏使骨脆性增加，代谢性骨病患者易发生骨折[1]。骨质疏松根据临床病因，可分为临床原发性以及临床继发性骨质疏松。骨质疏松症患者的主要临床表现为患者容易腰痛、患者身高缩短及患者发生骨折等临床并发症[2]。随着近年我国人口老龄化的加剧，临床上骨质疏松的发病率出现上升趋势。据最新的调查统计，65岁以上老年人骨质疏松发病率为63%，已成为威胁患者生活质量因素[3]。目前临床对骨质疏松治疗，临床仍以药物为主，随着临床对抗骨质疏松新药的不断开发，骨质疏松的系统治疗已日趋成熟。目前，双膦酸盐是临床最常见的抗骨质疏松药物。其是一组焦磷酸盐类似物，性质稳定，对骨磷灰石有很强的亲和力，是骨吸收的有效抑制剂。其可以通过减少破骨细胞的招募和活性并增加其凋亡来提高患者的生活质量。目前，临床有许多双磷酸盐类抗骨质疏松药物。双膦酸盐对羟基磷灰石的亲和力从高到低依次为唑来膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸，自此类药物开发和临床应用以来，患者腰椎和髋部骨密度的增加一直是评估其疗效和降低脆性骨折风险的主要焦点。根据临床分析，双磷酸盐显著降低了新椎体、髋部和非椎体非髋部骨折的风险。然而，目前国内对几种膦酸盐的比较研究不多，观察时间也不够长，二者在骨质疏松骨折治疗中的作用并不一致，因此，临床进一步对服用该药物的女性骨质疏松症患者椎体和股骨颈骨密度的变化进行了对比研究。阿仑膦酸钠作为骨代谢调节剂，是临床使用历史最长的药物之一[4]。阿仑膦酸钠的药理作用、作用机制和安全性具有充分循证医学依据。本文仅针对原发性骨质疏松症进行临床治疗探讨。阿仑膦酸钠和唑来膦酸均为双磷酸盐，均能抑制骨吸收而达到治疗骨质疏松的目的。笔者在本研究中比较了阿仑膦酸钠和唑来膦酸对患有骨质疏松患者中的临床疗效，在这项研究中，阿仑膦酸钠被用作对照，在此基础上为更好地治疗骨质疏松患者，给予唑来膦酸进行治疗，发现唑来膦酸具有明显的临床疗效，可为临床治疗提供新思路，研究内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年4月至2020年4月在辽宁省中国医科大学附属盛京医院大连医院内分泌科的 80例患有骨质疏松患者，按照治疗方法的不同分组。对照组40例采用标准剂量阿仑膦酸钠进行干预治疗，男性19例，女性21例；年龄41～73岁，平均年龄（60.10±3.10）岁；体质量指数23.2～26.1 kg·m-2；病程2.0～4.1年，平均病程（3.90±0.30）年；其中12例 患者为严重骨质疏松症，髋部骨折患者2例，尺桡骨骨折患者4例，肋骨骨折患者3例，椎体骨折患者6例。试验组40例患者采取唑来膦酸治疗，男性22例，女性18例；年龄40～71岁，平均年龄（61.30±3.20）岁；体质量指数23.3～26.1 kg·m-2；病程2.3～4.3年，平均病程（3.30±2.30）年；其中11例患者存在严重骨质疏松，髋部骨折患者3例，尺桡骨骨折患者3例，肋骨骨折患者6例，椎体骨折患者8例次。经统计学分析两组患者年龄、体质量指数以及患者性别病程差异无统计学意义（P＞0.05），可以比较。所有患者知情同意，所有患者签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合WTO推荐的骨质疏松诊断标准，过去5个月的新陈代谢正常。排除标准：严重器官功能障碍、血液病、免疫病和精神病以及服用影响骨代谢药物的患者；继发性骨质疏松症或代谢性疾病患者；有严重心血管疾病患者。

1.3 方法 对照组患者服用阿仑膦酸钠，每次70 mg，每周1次，为期1年，早上服用，同时饮用200 mL以上的水，服用后30 min内不得卧床休息，患者可以坐着或站着，在这期间禁食禁饮。试验组静脉滴注唑来膦酸，每次5 mg，1次/年，疗程1年。静脉滴注时时间大于15 min，给药前给水500 mL，其中肾肌酐清除率≥35 mL/min的患者不能用唑来膦酸治疗。两组患者饭前均给予60 mg D3碳酸钙，每日1次。

1.4 观察指标 两组患者于治疗后，采用视觉模拟量表（VAS）评估患者静息性腰背痛和前屈后伸痛等疼痛程度，根据评估结果予以临床治疗效果评价。显著为治疗后患者视觉疼痛模拟量表评分下降≥90%，有效为患者视觉疼痛模拟量表评分下降50%～89%；无效果为患者视觉疼痛模拟量表评分下降≤49%。该组临床有效率=（临床显著例数+临床有效例数）/ 临床总例数×100%。比较两组患者接受治疗后患者临床生存质量评价评分、骨质疏松症症状评分、视觉模拟患者视觉疼痛模拟量表（VAS）评分、安全性评分比较。患者临床生存质量评价评分，治疗后采用生存质量表，评价患者的生存质量，以躯体功能、躯体角色、机体疼痛3个维度构成生存质量的躯体部分，以社会功能、心理健康及精力3个维度构成精神部分，对得分折算为0～10分，得分越高，表明生活质量越好，问卷进行信度分析，以保证准确性。骨质疏松症症状评分，腰背疼痛，0分为患者 1～2度，1分为患者2～4度，2分为患者4～6度腰膝酸软，0分为患者行走后稍有腰膝发酸感，1分为患者介于二者之间，2分为患者腰膝酸软无力，持续发生，不能行走。下肢疼痛，0分为患者1～2度，1分为患者2～3度，2分为患者3～5度。下肢痿弱，0分为患者行走多于0.8 km 后偶有下肢发酸，1分为患者行走500 m～0.8 km后感到下肢酸软无力站立，2分为患者行走＜500 m后即感下肢酸软无力。步履艰难，0分为患者偶有行走不便感，50 m之内无不适感，1分为患者短距离行走5～50 m即感困难站立、行走困难，2分为患者不能超过5 m，目眩偶有目眩，但不影响日常生活。目眩，0分为患者劳累后加重，影响日常生活，1分为患者动则目眩，甚则摔倒，严重影响日常生活。将患者折算为0～10分，得分越高，表明患者症状越严重。根据美国国立卫生研究制定疼痛测定视觉模拟标尺法，对患者治疗后疼痛比较。0分为患者划处为0 cm，无痛，无任何疼痛感觉；1分为患者划处为1～2 cm，轻度疼痛，但仍可从事正常活动，不影响生活；2分为患者划处为2～3 cm，中度疼痛，影响工作，不影响生活；3分为患者划处为3～6 cm，重度疼痛，疼痛剧烈，影响工作及生活。患者根据自己的痛觉，在长为0.1 m的线上画在数字上，治疗后均画明疼痛所在的位置，最后给患者评分。安全性评分比较，从不良事件的发生概率、程度进行分析和评价：1分为患者无任何不良反应；2分为患者存在轻度不适，持续时间短，不需要进行相关处理；3分为患者中度不适，须要对症处理，但仍可继续治疗；4分为患者重度不适，对症处理无改善，须立即停止治疗。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床效果对比 试验组患者接受治疗后该组临床有效率为75.00%，对照组治疗后该组临床有效率为60.00%，试验组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者临床症状评分比较 试验组接受治疗后患者临床生存质量评价评分、骨质疏松症症状评分、VAS评分、安全性评分比较优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床症状评分比较（分，）

注：aP＜0.05。

3 讨论

骨质疏松症以骨脆性和微观结构退化为特征，可增加患者椎体和非椎体骨折的相关风险，是一种临床常见代谢性骨病，严重影响患者生活质量。随着患者年龄的增加，患者骨形成减少，导致患者骨脆性大大增加[5]。通常骨质疏松症的临床诱因有很多，包括患者内分泌功能障碍以及患者由于遗传因素等导致的。同时，由于性激素的缺乏，会减少相关骨蛋白合成，以及成骨细胞功能性的降低，会导致患者骨基质的明显短缺，甲状旁腺激素分泌增加导致患者骨敏感性增加，并且导致患者肠中钙离子的吸收率降低，导致患者降钙素缺乏，这可能是抑制患者骨吸收的因素减弱，导致患者发生骨质疏松，同时蛋白质供应不足也会导致患者体内骨发育障碍。根据目前的临床研究，患者缺钙元素是临床导致骨质疏松症的直接原因，适度低钙饮食会导致继发性骨质疏松，导致甲状旁腺激素的减少，骨吸收率也会下降。老年患者由于日常活动减少，使得其肾小管和胃肠道钙离子吸收功能下降也是导致患者骨质疏松的因素。重症患者常因轻微活动而骨折，甚至危及生命。因此对围绝经期后妇女及80岁以上老年人，临床应定期进行骨质疏松筛查，对符合低骨密度诊断标准的老年人，临床应给予药物干预[6]。阿仑膦酸钠能间接抑制破骨细胞的吸收活性，能显著减少患者骨密度下降和患者骨折发生率，具有良好的临床安全性。阿仑膦酸钠对骨质疏松症有显著的防治作用，可能通过抑制患者骨髓基质细胞分化，来抑制相应因子分泌，并减少破骨细胞的吸收[7]。二磷酸是一种抑制破骨细胞功能以减少骨转换的抗吸收药物，通常用于预防或治疗女性骨质疏松症，可以不同程度地抑制甲羟戊酸途径的关键酶：法尼基磷酸酶，红细胞生成的生长，并对骨表面的羟基磷灰石结合位点具有不同的亲和力。临床不同的给药方案可能导致双膦酸盐药物代谢、依从性和风险降低的差异。现有口服制剂，如阿仑膦酸、利塞膦酸等，每日有不同的给药方案；静脉制剂，如依他膦酸或唑来膦酸，可以每2个月服用1次。药物疗效可以通过使用X线吸收仪进行评估，这是一种诊断骨质疏松症的准确工具。骨密度越低，骨折的风险越大，故骨密度被评估为主要的结果测量，骨折通常被评估为探索性终点或不良事件。此外，考虑到骨密度持续增加的有效性和不典型转子下骨折严重不良反应的可能性以及患者长期治疗的依从性和成本，提出了药物休假的概念。国外临床研究将唑来膦酸治疗延长至6年，发现唑来膦酸可以降低新椎体骨折的风险，但对临床椎体骨折和其他类型的骨折没有显著影响。阿仑膦酸钠对骨质疏松症的作用已在临床研究中得到证实。在深入研究其机制的基础上，该药物不仅能有效治疗骨质疏松症，对骨质疏松症导致的疾病也有明显的临床治疗作用[8]。唑来膦酸是一种有效的第三代双磷酸盐类骨吸收抑制剂化合物，唑来膦酸能抑制破骨细胞活性，同时诱导其凋亡。唑来膦酸作为一种双磷酸化合物，对骨组织有特异性作用，能选择性的聚集在骨细胞周围，抑制破骨细胞合成，促进其凋亡，逆转骨溶解而减少破骨细胞的数量，其作用机制与阿伦膦酸钠类似。经药理学证明，唑来膦酸抑制骨吸收的能力与第二代药物相当，比第一代双膦酸活性高200倍[9]。唑来膦酸能有效抑制破骨细胞对成骨细胞的刺激。预防破骨细胞介导的骨吸收，修复患者出现的溶骨性损伤，减轻骨吸收而起到增加骨量和增加骨密度的作 用[10]。与其他双磷酸盐相比，唑来膦酸盐分子结构中的R2侧链基团是含有重氮的咪唑环，可以增强羟基磷灰石在骨表面的有效结合，改善破骨细胞的抑制[11]。唑来膦酸不良反应主要有患者存在流感样症状、患者存在胃肠道反应。同时唑来膦酸会导致患者出现呼吸困难、心动过缓、味觉消失等。患者多为临床轻中度反应，可给予支持治疗，治疗原发性骨质疏松症可明显促进骨再生，增加骨密度。目前临床治疗的主要临床原则是缓解其症状，改善骨量并提高患者的生活质量。在长期的临床实践中，唑来膦酸作为一种双膦酸盐，其防治原发性骨质疏松症的主要机制是抑制破骨细胞，控制炎症，在改善患者骨量的同时，减轻患者骨痛症状。唑来膦酸也属于与阿仑膦酸钠具有相似药理基础的双磷酸类药物[12]。医学实践证明唑来膦酸的药理活性强于阿仑膦酸钠，比较两种原发性骨质疏松症治疗药物在临床治疗中的应用效果是临床结合病例对照研究的方法，本研究在常规治疗的基础上进行研究，从本试验结果可以看出，试验组患者接受治疗后该组临床有效率为75.00%，对照组治疗后该组临床有效率为60.00%，试验组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，对骨质疏松来说，采取唑来膦酸治疗的临床效果较好，可以有效改善骨质疏松情况。