孕哺期补充多种微量营养素补充剂对母婴健康影响的研究进展

罗小琴，余文璐，李国华，刘兴会，汪之顼

(1 西安交通大学公共卫生学院营养与食品安全系，西安 710061；2 四川大学华西医院第二医院产科，成都 610044；3 南京医科大学公共卫生学院妇幼卫生系，南京 211166)

孕产妇营养不仅关系母体自身健康，还与胎/婴儿的生长发育及其成年后慢性疾病的风险密切相关。由于营养知识欠缺[1]、饮食习惯[2]和地理环境的差异[3]等因素，目前我国孕哺期妇女膳食结构不均衡的现象比较普遍，存在孕前超重肥胖与孕期体重增加过多[4-5]和微量营养素摄入不足[6-8]的双重负担。其中，微量营养素缺乏可影响妊娠期母体正常生理功能，增加流产、死产、出生缺陷等不良妊娠结局的风险，甚至对子代远期心肺功能、免疫功能、神经发育与认知产生不良影响[9]。因此，保障妊娠期科学合理摄入多种微量营养素是确保母婴健康的关键环节之一[10]。目前，许多国家将叶酸和(或)铁作为妊娠期常规营养补充剂[11]，但孕妇多种微量营养素摄入量不足的情况仍较普遍[12-15]。2020年WHO建议孕期妇女应补充包含铁与叶酸在内的至少13种微量营养素[16]。过量摄入微量营养素也会对母体及胎儿造成不良影响，如孕妇胃肠道不良反应甚至胎儿出生缺陷等。中国营养学会推荐，营养素补充适量是关键，尤其是处于特殊时期的孕产妇，应当在充足且平衡膳食的基础上，使用营养补充剂适量补充所需营养素[17-18]。因此，本文对国内外孕哺期女性使用多种微量营养素补充剂(MMS，至少包含3种微量营养素)对母婴健康的影响进行综述，为这一特殊人群科学补充多种微量营养素提供理论依据和参考指导。

1 妊娠期补充MMS对母亲和子代的影响

1.1 对母亲健康的影响

妊娠期补充MMS对于母亲健康影响的研究较多，主要集中在孕妇自身营养状况、孕期并发症风险以及短期妊娠结局等方面。

1.1.1 孕妇营养状况 在妊娠期，母亲摄入的营养既要满足自身的需要，还要满足不断生长的胎儿的营养需求，很容易发生微量营养素缺乏，尤其是在中低收入国家或地区的孕妇中更加常见，而合理补充MMS可以改善孕妇微量营养素状况。一项在孟加拉国农村的研究发现在孕早期(10w)和孕晚期(32w)补充MMS均可以改善孕妇的微量营养素缺乏[19]。同时，孕期补充MMS和DHA显著改善孕妇的维生素D和红细胞DHA水平[20]。孕期体重增长(GWG)是反映孕妇营养状况的一个重要指标。研究发现，补充MMS增加了坦桑尼亚孕妇的GWG，并降低了GWG(严重)不足的风险[21]。此外，补充MMS对母体能量代谢有一定影响，孕期补充多种微量元素可以稳定母体线粒体DNA拷贝数，提高母体线粒体效率[22]。在贫血方面，我国学者对西藏农村、陕西贫困地区以及北方5县城妇女进行的干预研究表明，与单纯叶酸补充组相比，产前补充叶酸-铁剂(IFA)或者MMS均可以显著增加孕妇血红蛋白浓度，降低孕晚期贫血的发生风险[23-25]。与IFA补充相比，MMS补充在对孕妇血红蛋白浓度影响方面没有显示出明显的优势[19,26]。以上研究说明，尽管干预的人群不同，与产前单一补充叶酸相比，IFA、MMS均可以改善孕晚期贫血，但是后两者改善孕妇妊娠期贫血的差异不显著。因此，有研究指出，从含60 mg铁的IFA过渡到只含30 mg铁的MMS不会增加母体贫血的风险[27]。

良好的免疫是孕妇营养状态的另外一项重要指标。免疫平衡的维护需要依靠多种营养素的联合作用，各种微量营养素也深度参与并影响了免疫功能的强弱。研究表明，血清硒水平在妊娠期间逐渐下降，而且这种自然下降随着COVID 19感染而增强[28]。此外，硒对于孕期或产后一些自身免疫性疾病也具有有益作用。一项针对甲状腺炎孕妇的随机临床对照试验(RCT)结果表明，补充硒蛋氨酸可降低妊娠期间甲状腺相关自身抗体滴度和产后甲状腺炎的复发[29]。

1.1.2 孕期并发症风险 近年来，妊娠期代谢性疾病，如妊娠高血压、妊娠期糖尿病(GDM)等的发病率逐年上升。我国一项大型RCT的二次分析研究结果表明，妊娠前3个月服用MMS可使妊娠高血压及其两种亚型(早发性和迟发性)的发生率降低23%～55%[30]。相对于单一补充叶酸，孕早期补充MMS可以显著降低妊娠高血压的风险[31]。国内外学者对微量营养素补充防治GDM的效果多持积极意见。其中，Ibrahim I[32]综述总结，补充益生菌、omega-3脂肪酸、肌醇、维生素D、硒、锌和镁等均可以一定程度或直接或间接改善孕期血糖代谢。然而，也有文献报道，在孕前及整个孕期补充肌醇、益生菌和多种微量营养素对GDM的发生率没有影响[33]，在经济较发达的地区，孕期补充MMS甚至会增加GDM的发病风险[34]。尽管大多数证据表明，孕期补充MMS可能有助于降低GDM的发病率，但需要从不同种族背景和不同风险因素进行进一步研究，以评估其对孕产妇和新生儿结局的影响。

1.1.3 妊娠结局 MMS补充孕产妇与单纯叶酸补充组相比，流产、剖宫产，以及孕产妇死亡率方面的差异很小[35]。关于MMS补充对早产的影响，Godfrey等[33]研究表明，在孕前和整个妊娠期间服用含有多种微量营养素的营养配方，可以改善妊娠结局，降低早产的发生。然而，一项越南的研究结果与之不同，与单独使用叶酸补充剂相比，母亲孕前每周接受MMS或IFA对早产没有影响[15]。这可能与接受干预的时长不一致以及MMS组样本量不足、受孕前失访率较高有关。至于MMS补充对母亲远期健康结局的影响，目前尚无相关证据。

1.2 对子代健康的影响

孕前和孕期补充MMS对子代健康的影响主要集中在出生体重、早产、胎儿/新生儿死亡、出生缺陷、早期免疫力以及远期健康方面。

1.2.1 出生体重和早产 国内外研究均表明，产前补充MMS可以显著降低新生儿低出生体重的发生[36-37]。但对于小于胎龄儿(SGA)方面，多项系统综述研究结果存在争议。Haider等[38]发现，与IFA相比，孕期补充MMS在减少SGA方面具有显着益处，在BMI超过22 kg/m2的女性中，补充MMS者分娩SGA婴儿的几率降低了9%。而另外两项研究并没有发现其益处[39-40]。这可能与人口背景，地区经济水平等有关。在收入较低的人群中，MMS补充可以有效减少SGA风险,增加出生体重，而且这种优势至少持续到幼儿时期[41]。在早产方面，一项包含17项RCT研究，涉及14个中低收入国家112 953名孕妇的系统性综述结果显示[42]，对于孕前BMI<18.5 kg/m2的孕妇，MMS补充，尤其是在孕20w之前补充，可以显著降低早产的风险。

1.2.2 胎儿/新生儿死亡 WHO关于怀孕体验的产前保健建议中主张[16],与补充IFA相比，孕期补充MMS与较低围产期死亡事件的发生相关。我国学者的研究结果支持这一建议[43]。孕期补充MMS可以通过延长孕周和改善宫内生长条件，减少女婴出生6周后的死亡率[44]。与单独补充铁和叶酸相比，包含铁和叶酸的MMS可显著降低女婴新生儿期死亡率[45]。在孟加拉国贫困社区的孕妇中开展的一项研究结果[46]与之相似，早期MMS补充相较于单独补充铁和叶酸可以显著降低婴儿死亡率(HR=0.31,95%CI：0.13，0.72)。然而，也有研究发现，给孕妇补充大约 1倍RDA量的MMS，结果并未降低死产以及早期和晚期新生儿死亡[47]。

1.2.3 出生缺陷 叶酸缺乏是胎儿神经管畸形的高危风险因素，然而其他微量营养素，如维生素A、B族维生素及锌等的缺乏对出生缺陷也存在较大影响。2013—2018年北京某妊娠登记队列的结果显示，与未补充的女性相比，不管是叶酸还是MMS补充都降低了肢体缺陷的患病率，但除马蹄外翻足外，叶酸补充不能降低对其他肢体缺陷的发生风险，而MMS补充可以降低30%～50%[48]，这表明与单纯叶酸补充相比，含叶酸的MMS在降低肢体缺陷风险方面更有优势。另一项对孕期叶酸补充与胎儿先天性心脏缺陷风险的研究同样发现，母体围孕期单独补充MMS可以降低后代患冠心病的风险，特别是危重冠心病，而且受孕前即开始补充可以发挥更大的保护作用[49]。

1.2.4 早期免疫力 免疫细胞的增殖和分化依赖于微量营养素的足量供给，孕期尤其是营养不良孕妇补充MMS，可能会有助于改善婴儿免疫发育以及疫苗的应答反应。母亲孕早期补充MMS可以增强子代出生后对轮状病毒疫苗的抗体反应[50]，同时，还可增强婴儿早期对白喉-破伤风-百日咳疫苗的抗体反应[51]。近年来，研究者不断建议重视微量营养素对免疫接种的保护作用，MMS是提高疫苗免疫效果的辅助干预措施[52-53]。然而，其对儿童早期发烧、腹泻或急性下呼吸道感染的发生目前未观察到有益作用[54]。

1.2.5 远期健康 健康和疾病发育起源学说(DOHaD理论)提示，妊娠期包括铁、叶酸在内的多种微量营养素缺乏，不但会直接影响子代的生长发育和认知，还可以通过改变胎儿下丘脑-垂体-肾上腺素轴应答以及表观遗传学等机制，永久地改变子代对疾病的易感性，增加成年期慢性疾病的发生。产前补充MMS可适度增加子代出生6个月后的体重和身长Z评分[20,34,55]，还可以影响母亲的代谢和妊娠期的炎症水平，进而影响儿童的Z评分，改善子代儿童期和成年期的健康状态[56]。然而，也有研究显示，与只补充铁和叶酸相比，产前补充MMS并不能增加儿童的体重和身长Z评分[57]，即使是补充含有1～2倍RDA的18种微量营养素的补充剂，也不能显著改变子代在4～6岁时的Z评分和身体成分[58]，其益处可能仅在较小年龄时(1～2.5岁)，而这些差异在年龄较大时并未持续(2.5～8.5岁)[43,59-60]。妊娠期补充MMS还与子代的智力水平相关。一项对酒精暴露女性子代注意力调节影响的研究发现，母亲妊娠期补充MMS可以改善男性子代学龄前的刺激反应时间，使男孩反应更准确，缩短反应潜伏期[61]。另外一项对中国西部农村2个县2 118名青少年为期14年的随访研究提示，妊娠期MMS补充组孕妇的子代韦氏智力得分高于IFA组或单独补充叶酸组，在全量表智商方面也观察到显著差异[62]。另外，在儿童的肺活量和肺功能方面，与铁和叶酸补充相比，妊娠期间多次补充MMS对8.5岁尼泊尔儿童没有影响[63]。

2 哺乳期补充MMS对产妇和子代的影响

哺乳期女性对微量营养素的需要量显著增加，有的甚至高于孕期需要量，产后单一或混合补充微量营养素是安全的，可以增加母乳中相关营养素的含量，有益于母乳喂养健康。一项针对德国70名健康哺乳期妇女的随机双盲临床试验结果显示，补充多种微量营养素、叶黄素和DHA可增加母乳中多种营养素的含量：DHA(30%，占总乳脂肪酸的比例)，25-OH-维生素D(24%)、维生素B12(12%)、叶黄素(4%)和β-胡萝卜素(49%)，而同型半胱氨酸减少[64]。另一项研究显示，哺乳期每天摄入多种微量营养素(提供80%～100% RDA的维生素和矿物质)持续180天，对子代6月龄时的身长Z评分没有影响，但会改善母亲自身的营养状况[65]。另外，产后6w内补充MMS对子代各种营养不良结局，腹泻、感冒、急性上呼吸道感染、贫血等的发病率均没有影响，但可以改善哺乳期低龄产妇血浆血红蛋白、铜和锌的浓度[55,66]。未来的研究应关注母乳微量营养素浓度外的更多数据，如母婴发病率、不良反应、母亲满意度、过量补充的风险以及微量营养素与其他结果之间潜在的相互作用等，来评估MMS对母乳喂养妇女自身和子代健康的短期和长期结局。

3 结论与展望

孕哺期妇女营养状况对母体健康及胎/婴儿的生长和发育具有重要影响。现有国内外研究结果提示，对妊娠期妇女给予包含铁、叶酸在内的MMS补充，对母体自身健康及胎/婴儿近、远期健康都具有积极作用。目前党和国家高度重视妇女事业发展，《“健康中国2030”规划纲要》也提出要“提高妇幼健康水平”“实施母婴安全计划，倡导优生优育”，未来的研究应侧重于评估在孕哺期人群中MMS的可接受性、可行性和成本效益，评估不同孕期MMS补充的适宜剂量，为孕哺期女性提供更加精确、合理、有效的营养补充方案。