特发性肺纤维化中医药治疗研究进展

2023-01-22杨丽芸

临床误诊误治 2022年12期

支政，陈金，王刚，唐纯，杨丽芸

特发性肺纤维化(idiopthic pulmonary fibrosis, IPF)是一种发病原因不明确、以进行性呼吸困难为主要特点的慢性间质性肺疾病[1-3]，最终可发展至呼吸衰竭，威胁患者生命安全。IPF好发于中老年人，其病因及发病机制尚未完全明确,可能与环境、微生物及遗传因素等密切相关[4]。目前，西医常采用糖皮质激素、免疫抑制剂及抗纤维化等方法治疗该病，但疗效均欠佳，且不良反应较多[5]。IPF在中医学归属于“肺痿”“肺痹”等范畴[6]。古代医家认为“肺痹”病机为气血不通、络脉瘀阻，“肺痿”为肺气痿弱不振、气血不充、络虚不荣[7]。多数医家认为IPF病机为本虚标实，病位主要在肺，可累及脾肾[8]。较多学者报道，中医药治疗IPF具有不良反应少、药物依赖性小，价格低廉等优势[9-10]。基于此，笔者对IPF中医药治疗研究进展综述如下。

1 病因病机

1.1肺虚络瘀有学者指出，肺虚络瘀为IPF的主要病机，其中肺气阴虚、络虚为本，痰瘀伏络、热毒为要[11]。刘创等[12]和王彦君等[13]认为，肺虚是以肺阴亏虚为本；络瘀是在肺虚的基础上，肺络中痰浊、瘀血或痰瘀互结为毒的病理状态，以及痰热毒瘀损伤肺络、浸渍肺络内外成积，最终发展为IPF。

1.2气虚血瘀肺气亏虚为IPF的关键病机，血瘀为重要病理因素。

1.3阴虚肺燥阴虚肺燥的特点为津液损伤，凡外感、热度等均可损耗肺之气阴，虚热内生，煎灼津液，燥毒内生而滞涩肺络为痰瘀，痰浊、瘀血、燥毒等病理产物结于肺络肺叶，肺络闭阻失用[7]。

2 中药提取物对IPF的作用

2.1黄芪提取物黄芪性微温，味甘，归脾肺经，具有补气升阳、利水消肿的功效[14]。药理研究表明，黄芪能够增强机体免疫功能，可降低肺组织中胶原水平,对多脏器纤维化有显著效果[15]。有研究发现，黄芪总黄酮可通过抑制转化生长因子-β1(TGF-β1)/smads信号通路的激活，从而抑制上皮-间质细胞形成[16]，延缓IPF进展。

2.2黄芩提取物中药黄芩具有清热燥湿、泻火解毒等功效[17]。众多研究报道，黄芩提取物黄芩苷可抑制肺组织纤维化增生，作用机制可能与其可缓解免疫应答导致的炎症反应和胶原的沉积有关[17-18]。另有动物实验研究报道，黄芩素可能通过下调miR-21表达水平减轻博来霉素诱导动物模型的肺纤维化[19]。

2.3银杏叶提取物《本草纲目》中记载:“银杏入肺经、益肺气、定哮喘”[20]。银杏叶提取物主要成分为黄酮、糖苷类物质，在抗炎、抗氧化、清除自由基等方面具有较好效果。有研究报道，银杏叶提取物可有效抑制患者IPF进展，改善肺通气功能[21-22]。

2.4丹参提取物丹参始载于《神农本草经》，味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血祛瘀、凉血消痈等功效[23]。现代药理学研究表明，丹参具有抗血小板聚集、改善微循环、减少胶原纤维产生、抗肺纤维化等作用[24]。王渐鸿[25]和庞宇涵等[26]报道，丹参主要成分丹酚酸B和丹参酮ⅡA磺酸钠可在一定程度抑制肺纤维化进展。

2.5川芎提取物川芎嗪可抗血小板聚集，具有活血化瘀、抗感染作用，能抑制肺血管结构重构，减少肺组织胶原蛋白含量，从而防治肺纤维化[27]。有研究表明，川芎嗪在预防肺损伤、减轻肺水肿方面效果显著，对肺纤维化早期炎症的抑制作用明显，进而抑制或延缓肺纤维化进程[28-29]。

2.6大黄提取物有研究报道，大黄中的有效成分——大黄酸可以抑制肺纤维化的进展，其作用机制是通过降低miR-21的表达水平来实现的[30]。另有研究发现，大黄素可以通过抑制TGF-β1/ADAMTS-1通路的活性而增强机体抗氧化能力，减轻炎症反应，从而起到抑制肺纤维化的作用[31]。

3 中药复方制剂对IPF的作用

3.1补阳还五汤补阳还五汤载于《医林改错》，为益气活血的代表方，组方由黄芩、当归尾、赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙组成。黄芪补益肺气，使气旺血行；当归尾活血养血，且化瘀而不伤血；川芎、赤芍、桃仁、红花辅助当归尾活血祛瘀；地龙通经活络、以开瘀滞。有研究报道，补阳还五汤可调控炎性因子水平，抑制成纤维细胞增殖及上皮间质转化，对IPF有较好疗效[32]。杨昆等[33]研究报道，补阳还五汤可以抑制肺纤维化大鼠血清TGF-β1的表达，降低肺组织中羟脯氨酸(HYP)含量及支气管肺泡灌洗液中白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，从而减轻肺泡炎症，抑制肺纤维化。

3.2补气活血通络方补气活血通络方组方：黄芪、金银花、当归、甘草、穿山龙、石韦、浙贝母、瓜蒌、桔梗、枳壳、红景天。既往研究报道，补气活血通络方可以明显改善大鼠肺功能，抑制肺组织纤维增生，具有明确的抗肺纤维化作用[34]，其机制可能是通过增加PTEN的表达，抑制PI3K/AKT及相关信号通路的活化[35]，而达到抗肺纤维化的作用。

3.3益肺散结方益肺散结方重在补益肺气，逐瘀化痰，可通过激活细胞自噬，促进胶原纤维等细胞外基质的代谢，从而干预肺纤维化进程[36]。韩欣等[37]动物实验研究结果显示，益肺散结方可降低肺纤维化动物模型p-PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR通路蛋白的相对表达水平，上调LC3B、beclin1等自噬标记蛋白的表达，激活自噬，降低肺组织TGF-β1、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原表达水平，从而抑制肺纤维化的发生发展。

3.4益肺化纤方益肺化纤方主要由西洋参、三七、山茱萸、五味子、紫菀、白果、麦冬、甘草组成，具有益气养阴、化痰活血之功。方中西洋参、三七、山茱萸为君药，补肺生津、活血化瘀；五味子、紫菀为臣药，敛肺定喘、止咳化痰、益气生津；白果为佐止咳化痰；甘草为使止咳化痰、益气补脾，调和诸药。全方各药配伍可驱邪不伤正，又能补虚不留邪。其作用机制可能是该方可降低肺组织中TGF-β1、HYP水平改善肺功能。

3.5麦门冬汤麦门冬汤出自《金匮要略》，由麦门冬、半夏、人参、甘草、粳米、大枣组成，具有滋阴清肺、降逆下气之功，是治疗肺萎的经典方剂。方中麦冬滋养肺胃，清降虚火；半夏降逆下气、化痰和胃；人参健脾补气、生津、上润于肺；大枣补中益气、生津；甘草、粳米益胃气、养胃阴；诸药合用可使肺胃气阴得复、则虚火平、逆气降、痰涎清，咳喘愈[38]。麦门冬汤具有抗炎、抗氧化应激、抗纤维化等作用，临床主要用于治疗肺纤维化[38]。大量研究结果显示，麦门冬汤可以改善肺功能和动脉血氧分压，不同程度降低肺组织TNF-α、TGF-β1、透明质酸、与Ⅲ型前胶原水平，从而延缓肺纤维化进程[39-40]，其可能是通过降低炎性因子水平、抑制促纤维化因子表达和PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活而发挥抗肺纤维化的作用。

3.6扶正化瘀方扶正化瘀方由丹参、冬虫夏草、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子组成，具有补虚养阴，活血化瘀的功效。既往研究发现，该方对肝纤维化具有较好疗效。众多动物实验研究报道，扶正化瘀方可减轻实验模型的肺间质纤维化[41-42]。其机制可能与调控PI3K/AKT信号通路相关基因的表达有关。