小剂量地高辛致ABCB1突变的老年肾功能不全患者洋地黄中毒

李 龙，袁 梦，刘 俊，杨 魁

(1.皖南医学院 药学院，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 药学部，安徽 芜湖 241001)

地高辛是口服类洋地黄制剂，其半衰期长，可改善心衰患者的症状和运动耐量，是临床上常用的一种正性肌力药物。但其有效治疗量和中毒剂量接近，存在明显的个体差异，由于基因多态性、肾功能不全、高龄、合并用药及合并疾病等因素影响，常规剂量对于某些患者也极易出现中毒反应。现将1例小剂量地高辛致洋地黄中毒报道如下。

1 病历资料

患者，男，79岁，身高168 cm，体质量40 kg。既往心脏瓣膜病史11年合并房颤史，二尖瓣重度反流及主动脉瓣关闭不全，慢性肾功能不全6年，长期口服华法林钠片(1.875 mg，qd)、螺内酯片(20 mg，bid)、呋塞米片(20 mg，bid)，1年前因心力衰竭加用地高辛片(0.25 mg，qod)，持续服用至今。患者近1个月出现胸闷气短，进食困难，主要表现为食欲差，有恶心无呕吐，为进一步诊疗于2021年4月10日收入弋矶山医院心血管内科。

入院查体：体温36.6℃，脉搏50次/分钟，呼吸18次/分钟，血压115/45 mmHg。神清，精神差。全身皮肤及黏膜正常，未见皮下出血。口唇苍白。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心律不齐，各瓣膜听诊区闻及病理性杂音。双下肢水肿。

辅助检查：总蛋白60 g/L，尿素氮16.22 mmol/L，肌酐1 385.8 μmol/L，血尿酸529.6 μmol/L。心电图示房颤；三度房室传导阻滞；ST-T改变。常规超声心动图示升主动脉硬化；全心明显扩大；二尖瓣重度反流。诊断为心脏瓣膜病；心功能Ⅲ级；心房颤动；慢性肾功能不全。

主要治疗经过：患者因心力衰竭长期服用地高辛，伴慢性肾功能不全多年，结合临床表现考虑地高辛中毒可能。2021年4月12日，地高辛血药浓度报危急值(>5 ng/mL)，提示地高辛中毒。立即停用地高辛并给予苯妥英钠、门冬氨酸钾镁联合硫酸阿托品。经解救及停药后第5天，患者精神一般，B型钠尿肽827 pg/mL，复查地高辛浓度4.56 ng/mL。停药后第8天，地高辛浓度4.28 ng/mL，心电图示缓慢型房颤，治疗上给予左西孟旦注射液、沙库巴曲缬沙坦片及硫酸阿托品注射液。停药后第9天，患者精神仍一般，心率44次/分钟，虽停用药物，但患者肾功能较差，代谢缓慢，心率过低。停药后第15天，患者双下肢中度水肿，心率较前有所加快，地高辛血药浓度监测示3.25 ng/mL，地高辛药物ABCB1基因检测结果为TT型表明患者为慢代谢型。停药第22天后，地高辛浓度2.89 ng/mL，本次复查地高辛血药浓度较前下降，但仍处于中毒状态。继续予以螺内酯、呋塞米利尿，华法林钠抗凝，沙库巴曲缬沙坦片抗心衰，在停药后第25天，患者病情好转，无任何不适主诉，精神状态良好，无纳差、恶心等症状，饮食睡眠尚可，于2021年5月7日出院。

2 讨论

地高辛的治疗剂量接近中毒剂量的60%，有效治疗血药浓度为0.8～2.0 ng/mL[1]。本文患者在长期使用地高辛期间，出现恶心、食欲不佳等症状，血药浓度>5.0 ng/mL，属于典型的地高辛中毒[2]。该患者在地高辛中毒解救及停药后，地高辛浓度下降缓慢，多次监测地高辛浓度仍处于中毒浓度。

地高辛血药浓度受年龄、肾功能及联合用药等因素影响，肝肾功能障碍患者体内存在内源性地高辛物质，可能导致地高辛血药浓度监测结果升高[3]。高龄患者是地高辛中毒易发人群，地高辛在体内约65%与骨骼肌相结合，老年人群肌肉组织下降导致骨骼肌与地高辛结合能力减退，外周血液中游离的浓度升高[4-5]。该患者为老年男性，体质量低,骨骼肌总量下降，地高辛表观分布相对缩小，中毒风险相对增加。地高辛约85%以原形药经肾脏排除，肾功能的强弱直接影响地高辛在人体内的清除率[6]。地高辛浓度与肾小球滤过率呈负相关，肾功能出现损伤使地高辛血药浓度显著高于肾功能正常的患者[7]。本文患者有慢性肾功能不全病史，致使药物代谢能力减弱。心脏作为地高辛作用的靶器官，心功能异常会影响地高辛的药动学、分布及消除。有研究表明[8]，患者心功能不全、心脏供血不足会激活自主神经系统和肾素-血管紧张素系统，去甲肾上腺素水平升高，肾血流量和外周血流量减少，地高辛血药浓度升高。同时，严重心功能不全、冠心病等会造成心肌缺血缺氧，增加心肌自律性，地高辛敏感性增加[9]。该患者入院诊断心功能Ⅲ级，地高辛中毒的潜在风险增加。地高辛在体内主要通过肠道吸收，其在肠道外吸收受到P糖蛋白(P-glycoprotein，P-pg)调控。P-pg是由ABCB1基因编码的一个磷酸化和糖基化的跨膜外向转运蛋白，基因的差异可能影响P-pg转运底物的能力[6]。Wu等[10]研究表明ABCB1存在基因多态性，3435 CC基因型携带者的地高辛血药浓度要比3435 CT及TT基因型携带者的血药浓度低。本案例中患者地高辛药物基因检测结果为TT基因型，地高辛的代谢清除速率减慢，应答率增加，发生毒副作用的风险增加。联合用药在老年患者中普遍存在，药物相互作用对地高辛血药浓度影响很大。本案例中，患者长期联合服用地高辛和螺内酯片、呋塞米片。有研究显示[11]，螺内酯的代谢产物7α-甲硫基螺内酯可与地高辛抗体发生交叉反应，使地高辛血药浓度偏高。呋塞米等排钾利尿药长期使用可能导致低血钾症，增加心肌细胞对地高辛的敏感性，致使患者地高辛中毒[12]。

综上所述，本报道为老年瘦弱男性患者，合并多种疾病及联合用药，地高辛基因检测提示为慢代谢型，导致地高辛中毒后，经过及时解救并停药近1个月左右才好转出院。对于该类患者应减少用药剂量和用药频次，不能凭借临床经验用药。临床药师应发挥专业优势，协助临床医师综合考虑患者生理病理、基因型、联合用药等因素制订个体化给药方案。同时加强对患者的用药教育，用药期间定期随访监测血药浓度，达到安全有效治疗的目的。